Two-Phase Sampling Designs and Analysis Approaches for Ordinal Outcomes

Resumen Técnico: Diseños de Muestreo en Dos Fases y Enfoques de Análisis para Resultados Ordinales

Planteamiento del Problema
Los ensayos clínicos modernos y los estudios de cohorte recopilan rutinariamente datos de bajo costo (por ejemplo, covariables basales, resultados) en todos los participantes y almacenan biopelículas para análisis futuros. Sin embargo, medir exposiciones costosas (por ejemplo, biomarcadores, datos genómicos) para toda la cohorte a menudo es inviable debido a restricciones de recursos. Los diseños de muestreo en dos fases abordan esto utilizando datos de la Fase 1 para guiar la selección dirigida de un subconjunto para las mediciones de la Fase 2. Si bien los diseños de muestreo eficientes y los métodos de inferencia basados en verosimilitud válidos están bien establecidos para resultados binarios, continuos y de tiempo hasta el evento, aún no se han extendido a resultados ordinales. Los puntos finales ordinales son cada vez más comunes en la investigación clínica (por ejemplo, escalas de gravedad de la enfermedad, progresión del estado clínico), sin embargo, los marcos existentes de dos fases no acomodan su naturaleza categórica ordenada.

Metodología
Los autores proponen un marco unificado para estudios en dos fases con resultados ordinales bajo el modelo de Razones de Oportunidades Proporcionales (PO). El marco consta de dos componentes principales: diseños de muestreo y métodos de análisis.

1. Diseños de Muestreo de la Fase 2:
   Los autores desarrollan tres estrategias de muestreo informadas por el resultado, diseñadas para enriquecer la muestra de la Fase 2 con sujetos informativos aprovechando la estructura ordenada del resultado:

   • Muestreo Dependiente del Resultado (ODS): Sobremuestrea sujetos con valores extremos del resultado (por ejemplo, las categorías más bajas y más altas).
   • ODS Estratificado por Covariables (CSODS): Define estratos de muestreo conjuntamente sobre el resultado y una covariable basal ($Z_1$) para aumentar la variabilidad del resultado dentro de los niveles de la covariable, abordando casos donde las covariables predicen fuertemente el resultado.
   • Muestreo Dependiente del Residual (RDS): Apunta a la variabilidad en el componente residual del resultado después de contabilizar covariables de bajo costo. Para manejar los múltiples interceptos inherentes al modelo PO, los autores utilizan el Residual de Escala de Probabilidad (PSR), que proporciona un único valor residual por sujeto que captura la dirección y magnitud de la desviación entre los resultados observados y ajustados.

2. Enfoques de Análisis:
   Para garantizar una inferencia válida bajo estos esquemas de muestreo sesgado, se desarrollan tres métodos basados en verosimilitud:

   • Verosimilitud Máxima Corregida por Certificación (ACML): Un enfoque de casos completos que restringe el análisis a los sujetos de la Fase 2 pero corrige el sesgo de muestreo incorporando las probabilidades de muestreo en la verosimilitud condicional. Esto es aplicable a ODS y CSODS.
   • Imputación Múltiple (MI): Un enfoque de datos completos que trata las exposiciones no medidas en los sujetos de la Fase 1 no muestreados como faltantes. Imputa estos valores utilizando un modelo paramétrico que combina el modelo de respuesta (modelo PO) y un modelo de exposición, preservando la información de toda la cohorte de la Fase 1. Esto es aplicable a ODS y CSODS.
   • Estimación de Verosimilitud Máxima con Tamiz (SMLE): Un enfoque semiparamétrico de datos completos que estima la distribución de la exposición de forma no paramétrica utilizando tamices de B-splines. Este método integra sobre la exposición no observada para los sujetos no muestreados, ofreciendo robustez frente a la mala especificación del modelo de exposición. SMLE es aplicable a todos los diseños, incluido RDS.

Contribuciones Clave
El artículo realiza tres contribuciones distintas a la literatura:

1. Diseños de Muestreo Novedosos: Deriva los primeros diseños de muestreo de la Fase 2 eficientes específicamente adaptados para resultados ordinales bajo el modelo PO (ODS, CSODS y RDS), explotando la estructura ordenada para concentrar recursos en sujetos informativos.
2. Procedimientos de Inferencia Válidos: Desarrolla tres métodos de inferencia basados en verosimilitud complementarios (ACML, MI, SMLE) que producen estimaciones válidas y eficientes bajo estos diseños de muestreo específicos.
3. Evaluación Exhaustiva: Evalúa las características operativas de tamaño finito de todas las combinaciones diseño-análisis mediante estudios de simulación extensos y un estudio plasmode utilizando datos del mundo real.

Resultados

• Estudios de Simulación: Simulaciones extensas (3.000 réplicas) en escenarios con diversas fortalezas de asociaciones covariable-resultante demostraron que todas las combinaciones diseño-análisis propuestas produjeron un sesgo negligible y una cobertura de intervalo de confianza de aproximadamente el 95%.
  • Ganancias de Eficiencia: Los diseños propuestos mejoraron sustancialmente la eficiencia sobre el Muestreo Aleatorio Simple (SRS) con la Verosimilitud Máxima (ML) estándar.
  • Impacto de las Covariables: Cuando las covariables estaban débilmente asociadas con el resultado, ODS, CSODS y RDS proporcionaron todas ganancias de eficiencia similares. Cuando las covariables estaban fuertemente asociadas, CSODS y RDS superaron a ODS. Específicamente, RDS logró las mayores ganancias de eficiencia (Eficiencia Relativa hasta 2.56) cuando estaban presentes múltiples predictores fuertes.
  • Métodos de Análisis: Los enfoques de datos completos (MI y SMLE) generalmente superaron al enfoque de casos completos ACML, particularmente para estimar los efectos de las covariables. MI mejoró consistentemente la eficiencia sobre ACML bajo ODS y CSODS.
• Estudio Plasmode (Ensayo CLOVERS): Los métodos se aplicaron a datos del ensayo CLOVERS para evaluar la asociación entre los niveles de Interleucina-6 (IL-6) y un resultado de estado clínico de cuatro niveles. Los resultados reflejaron las simulaciones: los diseños informados por el resultado (ODS, CSODS, RDS) combinados con estimadores de datos completos (MI, SMLE) produjeron incertidumbre significativamente menor (mayor D-eficiencia, áreas de intervalo de confianza integradas más pequeñas) en comparación con SRS, mientras recuperaban con precisión la tendencia de asociación subyacente.

Significancia
El artículo aborda una brecha crítica en la investigación epidemiológica y clínica al proporcionar el primer marco unificado para estudios en dos fases con resultados ordinales. Ofrece a los investigadores una estrategia rentable para estudiar exposiciones costosas cuando los resultados son ordinales, un escenario común en investigación de cuidados críticos y gravedad de enfermedades. El marco propuesto permite a los investigadores adaptar su diseño de estudio y análisis a sus restricciones de datos específicas (por ejemplo, disponibilidad de covariables basales) y objetivos científicos, asegurando una estimación válida y eficiente de las asociaciones exposición-resultante sin requerir mediciones costosas para toda la cohorte. Los autores señalan que, si bien el enfoque actual de MI no es compatible con RDS, el marco abre vías para trabajos futuros, como extender los modelos de exposición condicional a RDS e investigar la robustez bajo mala especificación del modelo.