Return-to-Baseline Testing via Empirically Calibrated e-processes

Resumen Técnico: Pruebas de Retorno a la Línea Base mediante Procesos-e Calibrados Empíricamente

Formulación del Problema
El artículo aborda el problema de la detección de un "Retorno a la Línea Base" (RtB, por sus siglas en inglés) en datos de monitoreo de alta frecuencia. El entorno implica una distribución de línea base específica del sujeto $P$, de la cual se recolectan $n$ observaciones. Ocurre una intervención que altera temporalmente la distribución generadora de datos a una $P_i$ desconocida durante una duración $r$. El objetivo es identificar secuencialmente el punto temporal en el que la distribución se realinea con la línea base pre-intervención $P$.

Este problema es distinto de las pruebas secuenciales clásicas (por ejemplo, la prueba de razón de verosimilitud de Wald) o la detección de cambios (por ejemplo, CUSUM) porque:

1. La distribución de la línea base $P$ es desconocida y debe estimarse a partir de una muestra finita, lo que hace que la hipótesis nula sea compuesta.
2. El objetivo inferencial es certificar un retorno a una distribución previamente observada en lugar de detectar una desviación de un modelo nulo fijo.
3. El procedimiento debe seguir siendo válido bajo monitoreo continuo y parada opcional (inferencia válida en cualquier momento), sin requerir un horizonte preespecificado.

Metodología
Los autores proponen un procedimiento de prueba secuencial, libre de distribución, basado en procesos-e, los cuales proporcionan control de error válido en cualquier momento mediante supermartingales no negativas. La metodología procede de la siguiente manera:

1. Modelo de Datos: Los datos de la línea base se modelan como cuasi-periódicos. Las observaciones se recolectan en tiempos $t_{i,j}$ dentro de los periodos, donde las funciones de cuantiles condicionales $f^{(\tau)}(t)$ exhiben periodicidad. Bajo la intervención, la distribución puede cambiar arbitrariamente, perdiendo potencialmente esta periodicidad.
2. Medida de Discrepancia: El método emplea conceptos de inferencia universal. Estima las funciones de cuantiles condicionales $\hat{f}^{(\tau)}$ a partir de los datos de la línea base utilizando regresión de cuantiles con B-splines. Para un nuevo vector de observaciones $x$, se define una estadística de discrepancia $T^{(\tau, -k)}(x, S)$ basada en el conteo de puntos que exceden los cuantiles estimados, comparado contra el conteo esperado $(1-\tau)|S|$.
3. Calibración Empírica: A diferencia de los procesos-e tradicionales que dependen de modelos nulos paramétricos, este método calibra el proceso-e empíricamente utilizando únicamente los datos de la línea base.
   • Se selecciona un subconjunto aleatorio de índices $Z$ para calcular una discrepancia máxima $F(Z)$.
   • Una constante de normalización $D_\gamma$ se deriva como un cuantil muestral de la distribución de estas discrepancias calculadas sobre los datos de la línea base (utilizando un enfoque de "dejar uno fuera" donde cada periodo de la línea base se reserva para la validación).
   • Esta calibración asegura que el proceso sea específico para el sujeto y no requiera especificar un submodelo nulo.
4. Construcción del Proceso-e: El proceso-e $M_t$ se construye como un mínimo móvil de términos de discrepancia escalados.
   • $M_t = \frac{1}{n} \sum_{k=1}^n M^{(-k)}_t$, donde cada $M^{(-k)}_t$ es un mínimo móvil.
   • La estructura de mínimo móvil se elige específicamente para asegurar que, una vez que se observan datos de la distribución nula (línea base), el proceso caiga inmediatamente, permitiendo la detección del RtB sin el retraso asociado con los promedios o productos móviles.
   • El proceso se detiene cuando $M_t$ cae por debajo de un umbral $1/\alpha$, certificando un RtB.

Contribuciones Clave

• Formulación: El problema del RtB se formula explícitamente como una tarea de prueba secuencial para datos de alta frecuencia con distribuciones de línea base desconocidas y parada opcional.
• Proceso-e Calibrado Empíricamente: Se propone un nuevo procedimiento libre de distribución donde el proceso-e se calibra únicamente con los datos de la línea base, evitando la necesidad de modelos nulos paramétricos.
• Límites de Muestra Finita: El artículo establece límites de error de calibración en muestras finitas (Teorema 1). Estos límites dependen de la cantidad de datos de la línea base ($n, p$), la suavidad de las funciones de cuantiles ($\beta$), el número de nudos de la spline ($d$), el tamaño de la submuestra ($s$) y un parámetro de brecha ($\delta$). Los límites aclaran las compensaciones entre conservadurismo y potencia.
• Análisis Computacional: Se analiza la complejidad computacional, particularmente respecto a la elección del tamaño de la submuestra $s$ y el número de niveles de cuantiles.

Resultados

• Simulaciones: El procedimiento fue probado con datos sintéticos con variaciones en el número de periodos de línea base ($n$), observaciones por periodo ($p$) y tamaños de submuestra ($s$).
  • El método detectó con precisión el RtB con alta probabilidad (por ejemplo, ~90% de las simulaciones detectaron el Rtza con 0 o 1 unidad de retraso).
  • Se demostró que es robusto a la elección de los grados de libertad de la spline ($df$).
  • Las comparaciones con métodos alternativos (p-valores calibrados convertidos a e-valores y Bonferroni secuencial) mostraron que el proceso-e calibrado empíricamente propuesto supera al enfoque de e-valor calibrado (que pierde potencia debido a la función calibradora) y iguala al enfoque de Bonferroni, proporcionando al mismo tiempo garantías de validez en cualquier momento sin un horizonte preespecificado.
• Estudio de Caso Clínico: El método se aplicó a datos de monitoreo materno-fetal (frecuencia cardíaca fetal) del estudio NIEM-O tras la administración de corticosteroides.
  • Utilizando datos de un solo paciente, el procedimiento detectó un retorno a la línea base aproximadamente 35 horas después de la administración.
  • El análisis se realizó a través de múltiples resoluciones temporales (subsegmentos de 15 a 50 minutos), demostrando la capacidad multiescala del método.
  • Los resultados fueron consistentes con la evidencia farmacocinética y los análisis más gruesos de la literatura existente, pero ofrecieron una resolución temporal más fina e inferencia específica del sujeto.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo afirma que el procedimiento propuesto cumple con éxito los estrictos requisitos del monitoreo moderno de alta frecuencia:

1. Específico del Sujeto: Se adapta a las líneas base individuales sin depender de modelos paramétricos a nivel poblacional.
2. Válido en Cualquier Momento: Proporciona control de error de Tipo I válido bajo monitoreo continuo y parada opcional mediante el marco de los procesos-e (desigualdad de Ville).
3. Robustez: Es libre de distribución y robusto ante valores atípicos y errores de especificación del modelo, ya que la calibración es empírica.
4. Sin Retraso: El uso de un mínimo móvil permite la detección inmediata del retorno a la línea base, evitando el retraso inherente a otros métodos secuenciales.

Los autores señalan que, si bien los límites teóricos dependen de supuestos de suavidad (clase Hölder) que no pueden verificarse en la práctica, el paso de calibración sigue siendo válido incluso si el modelo está mal especificado. Los experimentos numéricos sugieren que el procedimiento es conservador, lo que implica que los límites teóricos podrían mejorarse en trabajos futuros. El marco también se presenta como extensible a múltiples señales y covariables.