Single-Cell Cross-Modal Transfer by Adversarial Fine-Tuning of Foundation Models

Resumen Técnico: Transferencia de Modalidad Única de Célula Única mediante el Ajuste Fino Adversario de Modelos de Fundación

Declaración del Problema
La transcriptómica espacial (ST) ofrece lecturas de expresión génica con resolución espacial, pero a menudo está limitada en la cobertura del transcriptoma y la escala subcelular. Por el contrario, la secuenciación de ARN de célula única (scRNA-seq) proporciona datos de todo el transcriptoma, pero carece de contexto espacial debido a la disociación del tejido. Aunque estas modalidades son complementarias, la adquisición de datos de ST y scRNA-seq emparejados de las mismas muestras suele ser prohibitivamente costosa o imposible. En consecuencia, existe la necesidad de métodos computacionales capaces de traducir los datos de expresión de scRNA-seq en características de contexto espacial. El desafío central abordado es el aprendizaje de esta traducción a partir de datos totalmente no emparejados (donde las células en cada modalidad se originan de diferentes muestras de tejido o pacientes), aprovechando el hecho de que ambas modalidades se manifiestan como datos de recuento.

Metodología: SCXM
Los autores proponen SCXM (Single-Cell Cross-Modal), un marco que utiliza el ajuste fino adversario de un modelo de fundación de célula única preentrenado para traducir la expresión génica de scRNA-seq en características de expresión espacialmente agrupadas (bulked).

• Esqueleto del Modelo de Fundación: El codificador ($G_E$) se construye sobre un transformador GeneformerV2 preentrenado. Para adaptar este modelo de fundación, los autores emplean una estrategia de "ajuste fino" donde todos los bloques de autoatención excepto los cuatro finales permanecen congelados. Se añade un MLP de dos capas al token <cls> para proyectar la representación a la dimensionalidad espacial objetivo.
• Definición del Contexto Espacial: El contexto espacial ($Z$) se define mediante la convolución de grafos en un grafo espacial derivado de los datos de ST. Para una célula $i$ y un gen $g$ dados, el contexto se calcula como una suma ponderada de los valores de expresión de las células vecinas ($z_{ig} = \sum_{j \in N(i)} k_{ij} y_{jg}$), utilizando un núcleo gaussiano con un radio de 25 µm.
• Marco de Aprendizaje (WGAN-GP): El entrenamiento utiliza una GAN de Wasserstein con Penalización de Gradiente (WGAN-GP).
  • Generador ($G_E$): Mapea la entrada de scRNA-seq ($X$) a una representación espacial latente ($Z$).
  • Discriminador ($D$): Entrenado para estimar la Distancia del Moviente de la Tierra (EMD) entre la distribución generada y la distribución espacial real, imponiendo la continuidad K-Lipschitz mediante una penalización de gradiente.
  • Decodificador ($G_D$): Un decodificador congelado reconstruye la expresión de ST a partir de las características espaciales precomputadas $Z$ derivadas de los datos de ST.
• Función de Objetivo: El modelo se entrena con un enfoque semisupervisado que combina cuatro términos:
  1. Pérdida WGAN ($L_{WGAN}$): Pérdida adversaria para alinear las distribuciones.
  2. Penalización de Gradiente ($L_{GP}$): Impone la continuidad de Lipschitz.
  3. Pérdida de Reconstrucción de ST ($L_{ST}$): Asegura que el decodificador pueda reconstruir los datos de ST a partir de sus propias características espacales.
  4. Pérdida de Consistencia Espacial ($L_{SC}$): Una penalización de consistencia donde la predicción del codificador para los datos de scRNA-seq es decodificada por el decodificador congelado y comparada contra la entrada original de scRNA-seq (segmentada al panel de genes espaciales). Esto explota la intercambiabilidad de los datos de recuento entre modalidades.

Contribuciones Clave

1. Traducción No Emparejada: Demostró que un modelo de fundación de célula única puede realizar la traducción de modalidad cruzada de scRNA-seq a características de contexto de ST utilizando datos totalmente no emparejados, sin requerir muestras emparejadas para el entrenamiento.
2. Ajuste Fino Adversario: Introdujo un protocolo específico de ajuste fino adversario para modelos de fundación en el dominio ómico, utilizando penalizaciones de consistencia para guiar al codificador hacia una posterior consistente.
3. Validación Biológica: Mostró que las células disociadas retienen pistas respecto a sus antiguos vecindarios espaciales, permitiendo al modelo inferir patrones de expresión espacialmente agrupados (por ejemplo, distinguiendo la expresión de genes agrupados frente a la aislada).

Resultados
El método fue evaluado en tres conjuntos de datos: Pulmón Humano, Cerebro de Ratón y Cáncer de Mama Humano, utilizando datos de Xenium Prime como un conjunto de validación emparejado de alta complejidad.

• Desempeño: SCXM superó a los métodos de traducción no emparejados existentes (scConfluence y scACT) en todos los conjuntos de datos.
  • Pulmón: Coeficiente de Correlación de Pearson (PCC) mediano de 0.4291 (SCXM) frente a 0.1750 (scConfluence) y 0.0065 (scACT).
  • Mama: PCC mediano de 0.4551 (SCXM) frente a 0.1964 (scConfluence) y 0.0284 (scACT).
  • Cerebro: PCC mediano de 0.1700 (SCXM) frente a 0.0573 (scConfluence) y 0.0151 (scACT). Los autores señalan que el desempeño fue menor en el conjunto de datos de cerebro más pequeño, pero destacaron que el gen con mejor desempeño alcanzó un PCC de 0.7085.
• Caracterización de Nichos: El modelo identificó con éxito regiones de alta expresión espacialmente agrupada (por ejemplo, CXCR4), que se correlacionaron con el enriquecimiento de tipos celulares específicos (células B) y permitieron la segmentación de células B aisladas frente a agrupadas. El análisis diferencial reveló una regulación al alza significativa de genes relacionados con nichos (por ejemplo, POU2AF1, MS4A1) en los grupos agrupados.
• Enriquecimiento de Vías: El Análisis de Enriquecimiento de Conjuntos de Genes (GSEA) en el conjunto de datos de pulmón mostró que las predicciones de SCXM recapitularon mejor las vías relacionadas con la identidad de linaje pulmonar y la angiogénesis (biología espacial a gran escala), seguidas de las vías de respuesta inmune. Las vías relacionadas con la señalización célula-célula y el ciclo celular fueron menos exitosamente recapituladas.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo afirma que SCXM demuestra un éxito preliminar en la traducción entre datos de scRNA-seq y ST a partir de fuentes completamente no emparejadas. Los autores postulan que el desempeño superior sobre los métodos de referencia se atribuye al uso de penalizaciones de consistencia (Ecuaciones 3 y 4), las cuales introducen efectivamente la supervisión mediante el aprovechamiento de la relación de los datos de recuento entre las modalidades, contrastando con los planes de consistencia de ciclo puramente no supervisados u óptimos de transporte de otros métodos.

El trabajo sugiere que la principal fortaleza de SCXM reside en capturar contextos espaciales prominentes (como el linaje tisular y la angiogénesis) en lugar de procesos de señalización altamente localizados y finos. Los autores concluyen modestamente que, si bien el método es prometedor, se necesita trabajo futuro para comprender sus límites, particularmente respecto a los cambios de dominio entre diferentes tipos de tejidos y tecnologías, y para explorar la integración de la composición de tipos celulares espaciales para una representación más universal de la biología espacial.