A Multi-Cohort Validation of Censoring-Aware Conformal Lower Predictive Bounds for Pathology Survival Models

Resumen Técnico: Una Validación Multicohorte de Límites Inferiores Predictivos Conformes Sensibles al Censuramiento para Modelos de Supervivencia en Patología

Planteamiento del Problema
Los modelos de supervivencia de imágenes de portaobjetos completos (WSI) en patología computacional utilizan cada vez más incrustaciones (embeddings) de modelos fundacionales congelados (p. ej., UNI2-h) combinados con cabezales de aprendizaje de instancias múltiples (MIL). Si bien estos modelos se evalúan típicamente mediante índices de concordancia (rendimiento de clasificación), carecen de declaraciones calibradas respecto a los tiempos de eventos individuales. Una alta concordancia no garantiza que un modelo pueda predecir con precisión cuánto tiempo un paciente permanecerá libre de eventos. Además, los métodos estándar de inferencia conforme para el análisis de supervivencia a menudo asumen un censuramiento de Tipo I o no abordan los desafíos específicos de los datos con censuramiento por la derecha cuando las bolsas de patología sirven como entrada principal. Existe una brelac de validación sobre si los Límites Inferiores Predictivos (LPB, por sus siglas en inglés) sensibles al censuramiento para tiempos de eventos latentes pueden evaluarse sistemáticamente a través de diversas cohortes de patología, arquitecturas MIL y conjuntos de datos externos.

Metodología
El estudio evalúa drcosarc, un envoltorio (wrapper) conformal post-hoc basado en la construcción de imputación y ponderación de corte fijo de Sesia y Svetnik (2025b). El flujo de trabajo opera de la siguiente manera:

1. Configuración de Cabezal Fijo: El codificador (UNI2-h congelado) y el cabezal de supervivencia MIL se entrenan y fijan. No ocurre ningún reentrenamiento durante la fase de calibración.
2. Intercambiabilidad a Nivel de Paciente: La unidad de intercambiabilidad es el paciente (representado como una bolsa de parches), no los parches individuales. La división de calibración y evaluación es disjunta por paciente.
3. Calibración Sensible al Censuramiento: El método apunta a un LPB marginal $L(X)$ que satisface $P\{T \ge L(X)\} \ge 1-\alpha$. Bajo censuramiento por la derecha, donde solo se observa $Y = \min(T, C)$, el método utiliza:
   • Ponderación de Probabilidad Inversa de Censuramiento (IPCW): Para estimar la cobertura, utilizando un estimador de Kaplan-Meier marginal para la función de supervivencia de censuramiento $\hat{G}$.
   • Imputación: Para los eventos observados, los tiempos de censuramiento latentes se muestrean de la distribución de censuramiento ajustada.

   • **Corte Fijo ($c_0$):** El método utiliza un corte fijo (el análisis principal utiliza la mediana del tiempo de censuramiento imputado) para definir las puntuaciones de no conformidad y los pesos.
     

4. Comparadores: El estudio compara drcosarc contra:
   • Calibración No Ajustada: Trata el tiempo observado $Y$ como el objetivo sin ajuste de censuramiento.
   • PathGen-C: Una adaptación específica del manuscrito de una construcción de riesgo de cuatro bins.
   • DPsurv: Un modelo evidencial entrenado por separado que sirve como comparador contextual.
5. Métricas de Evaluación:
   • Cobertura: Estimada mediante IPCW para datos reales y comparación directa contra $T$ generado en experimentos semi-sintéticos.
   • Eficiencia: Medida por el valor de la mediana del LPB y la diferencia pareada entre el LPB de drcosarc y el no ajustado.
   • Análisis de Sensibilidad: Incluye variaciones en la elección del corte ($q=0.25, 0.50, 0.75$), agrupación de rangos entre cohortes, estratificación por terciles de riesgo y resolución de la cuadrícula de riesgo ($K \in \{4, 8, 16\}$).

Contribuciones Clave

• Validación Multicohorte: El estudio proporciona una evaluación rigurosa a través de cinco cohortes internas de TCGA (KIRC, KIRP, LUAD, STAD, UCEC) y tres cohortes externas de CPTAC, utilizando 18 configuraciones distintas de MIL.
• Distinción de Estimandos: El artículo distingue explícitamente entre los resúmenes de configuración–fold–split (promedio de IPCW y mediana de LPB) y un estimando de ensamble de pacientes consciente de la jerarquía (diferencia media de drcosarc–LPB no ajustado).
• Verdad Fundamental Semi-Sintética: Un experimento controlado con tiempos de eventos conocidos (DGP de Weibull) valida la cobertura empírica de drcosarc frente a una verdad fundamental, revelando una interacción de error de cabezal por censuramiento.
• Análisis de Transferencia Externa: El artículo evalúa tanto la recalibración local (entrenamiento en CPTAC) como la transferencia directa (TCGA a CPTAC), resaltando la naturaleza no intercambiable de la transferencia directa.

Resultados

• Desempeño de Cobertura: Con $\alpha = 0.1$, la estimación IPCW de drcosarc fue la más cercana al objetivo nominal de 0.90 en KIRC, LUAD y STAD. En cohortes fuertemente censuradas (KIRP, UCEC), todos los métodos produjeron estimaciones superiores a 0.90.
• Ganancias de Eficiencia: El análisis de ensamble de pacientes mostró que drcosarc mejoró la eficiencia (diferencia positiva de LPB) sobre la calibración no ajustada en KIRC, KIRP, STAD, UCEC y CPTAC-CCRCC. Sin embargo, los intervalos incluyeron cero (sin ganancia significativa) en LUAD interno, CPTAC-LUAD, CPTAC-UCEC y la extensión LUSC.
• Validación Semi-Sintética: En un entorno de bajo censuramiento con 20 réplicas, drcosarc alcanzó una cobertura empírica de 0.9129 [0.9053, 0.9207], ligeramente por debajo del 0.9506 alcanzado por la calibración no ajustada sobre tiempos conocidos, pero más cercano al objetivo teórico al considerar el proceso de generación de datos específico.
• Hallazgos de Sensibilidad:
  • Elección del Corte: El desempeño fue sensible a la elección de $c_0$, sin establecerse una robustez universal entre todas las cohortes.
  • Resolución de la Cuadrícula de Riesgo: Aumentar la resolución de la cuadrícula a $K=16$ en modelos ABMIL mejoró las estimaciones de IPCW marginal (alcanzando ~0.89) y la eficiencia pareada, pero las estimaciones de los peores grupos permanecieron por debajo del umbral de 0.87, fallando en establecer validez condicional.
  • Estratificación de Riesgo: El análisis de terciles de riesgo mostró subcobertura en los grupos de bajo riesgo, con todos los límites superiores simultáneos por debajo de 0.90.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo sostiene que la calibración sensible al censuramiento de corte fijo puede proporcionar LPB informativos post-hoc para cabezales de supervivencia MIL de patología sin alterar sus capacidades de discriminación. Sin embargo, el autor mantiene una postura modesta sobre la universalidad de estos resultados:

• Dependencia de la Cohorte: El desempeño depende altamente de la cohorte específica, la distribución de censuramiento y el estimando elegido.
• Sin Garantía Universal: El estudio no reclama validez condicional libre de distribución. Las estimaciones de datos reales dependen del modelo de censuramiento de Kaplan-Meier marginal, y la transferencia directa a sitios externos (CPTAC) es no intercambiable por diseño.
• Especificidad de la Validación: Los hallazgos apoyan la validación de pacientes para estimandos específicos en lugar de una reivindicación de cobertura universal. El documento enfatiza que validar las predicciones de supervivencia conformal requiere tratar a los pacientes como la unidad estadística, declarar explícitamente los supuestos de censuramiento y ajustar las conclusiones a sus estimandos específicos.

Este trabajo cierra la brecha entre la teoría de la inferencia conformal y el modelado de supervivencia práctica en patología, demostrando que, si bien los LPB sensibles al censuramiento son factibles y a menudo informativos, su fiabilidad depende del contexto específico de los datos y las elecciones de modelado.