Histone H3K9 methylation and Heterochromatin Protein 1 do not limit DNA accessibility in living S. pombe cells

Dentro de cada célula viva, el código genético no flota libremente, sino que está estrechamente envuelto alrededor de carretes de proteínas, formando un material complejo llamado cromatina. Este empaquetamiento cumple un doble propósito: protege las largas hebras de ADN y controla qué partes del manual de instrucciones genéticas pueden leerse en cualquier momento dado. Durante décadas, los científicos han operado bajo la suposición de que este envoltorio actúa como un guardián, específicamente en regiones conocidas como heterocromatina. Estas son las secciones del genoma densamente empaquetadas, a menudo marcadas por etiquetas químicas en los carretes de proteínas y unidas por proteínas específicas, que se pensaba que bloqueaban el ADN de forma tan apretada que la maquinaria celular no podía alcanzarlo. Esta idea de una región bajo cierre estricto ha sido central para comprender cómo las células regulan sus genes, sugiriendo que la función principal de estas marcas químicas y proteínas de unión es bloquear físicamente el acceso al ADN.

Los investigadores han estudiado este fenómeno durante mucho tiempo en diversos organismos, incluyendo humanos y levadura de la cerveza, donde la evidencia de núcleos celulares aislados respaldaba la visión de que la heterocromatina es, de hecho, una barrera de entrada. En esta levadura, la heterocromatina está definida por modificaciones químicas específicas en sus proteínas histonas y la presencia de una proteína de unión conocida como HP1. La teoría predominante sostenía que estas características trabajaban juntas para sellar el ADN, impidiendo que fuera accedido. Para probar si este modelo se mantenía cierto en una célula viva y palpitante en lugar de en una muestra estática, los investigadores desarrollaron un nuevo método para sondear la accesibilidad del ADN directamente dentro del organismo. Introdujeron un sistema que podía activar una enzima específica para modificar el ADN, permitiéndoles medir con qué facilidad esta enzima podía alcanzar diferentes partes del genoma en tiempo real.

Los resultados de este experimento desafiaron la creencia sostenida durante mucho tiempo de que las marcas químicas y las proteínas de unión actúan como un muro físico. Cuando los científicos midieron el ADN en células vivas de levadura de fisión, encontraron que la heterocromatina densamente empaquetada era tan abierta y accesible como las regiones del genoma más laxamente empaquetadas. Incluso los centrómeros, las áreas especializadas donde los cromosomas se unen al esqueleto interno de la célula, eran completamente accesibles en este organismo. Esto contrasta con los hallazgos en otras especies, donde los centrómeros suelen ser inaccesibles. El estudio sugiere que, en la levadura de fisión viva, las etiquetas químicas y las proteínas de unión no funcionan bloqueando la puerta al ADN. En su lugar, el genoma parece ser globalmente dinámico, con la maquinaria capaz de alcanzar casi cualquier parte del ADN independientemente del estilo de empaquetado local.

La historia cambia, sin embargo, cuando los investigadores observaron las mismas células después de haber sido abiertas para aislar los núcleos. En estas muestras aisladas, la cromatina se volvió mayormente inaccesible, comportándose exactamente como predijo el modelo tradicional. Los investigadores determinaron que este cambio no fue causado por la pérdida de las marcas químicas o las proteínas de unión, sino más bien por la estructura física del propio ADN. En los núcleos aislados, los carretes de proteínas estaban empaquetados de forma tan apretada que casi no había espacio entre ellos para que las enzimas entraran. Este espaciamiento estrecho, que ocurre cuando la célula ya no está intacta, crea una barrera física que no existe en la célula viva. En consecuencia, el estudio indica que el sistema químico de marcas y proteínas de unión en esta levadura no reprime la actividad génica al prevenir el acceso al ADN. La idea de que estas proteínas actúan como una cerradura para mantener el ADN oculto parece ser una malinterpretación de lo que sucede cuando las células son removidas de su estado natural y vivo.