Histone H3K9 methylation and Heterochromatin Protein 1 do not limit DNA accessibility in living S. pombe cells

在每一个活细胞内部，遗传密码并非自由漂浮，而是紧紧地缠绕在蛋白质卷轴上，形成了一种被称为染色质的复杂物质。这种包装具有双重作用：它既保护了长长的 DNA 链，又控制着遗传指令手册的哪些部分可以在任何给定时刻被读取。几十年来，科学家们一直假设这种缠绕作用起到了“守门员”的作用，特别是在被称为异染色质的区域。这些是基因组中高度压缩的部分，通常由蛋白质卷轴上的化学标签标记，并由特定的蛋白质结合，人们曾认为它们将 DNA 锁得如此之紧，以至于细胞机制无法触及它。这种“锁定区域”的概念一直是理解细胞如何调节基因的核心，表明这些化学标记和结合蛋白的主要职责是物理性地阻断对 DNA 的访问。

研究人员长期以来在包括人类和酿酒酵母在内的多种生物中研究这一现象，在这些生物中，来自分离细胞核的证据支持了异染色质确实是进入障碍的观点。然而，一组科学家将注意力转向了裂殖酵母，这是一种用于研究这些紧密包装区域的强大模型单细胞生物。在这种酵母中，异染色质是由其组蛋白上的特定化学修饰以及一种被称为 HP1 的结合蛋白的存在所定义的。流行理论认为，这些特征共同作用以封闭 DNA，防止其被访问。为了测试这种模型在活生生的细胞中（而非静态样本中）是否成立，研究人员开发了一种新方法，直接在生物体内探测 DNA 的可及性。他们引入了一个系统，可以激活一种特定的酶来修改 DNA，从而使他们能够实时测量该酶到达基因组不同部分的难易程度。

实验结果挑战了长期以来的观点，即化学标记和结合蛋白充当物理屏障。当科学家在活的裂殖酵母细胞中测量 DNA 时，他们发现紧密包装的异染色质与基因组中较松散的部分一样开放且易于接触。甚至连着丝粒——即染色体附着在细胞内部骨架上的专门区域——在该生物体内也是完全可及的。这与在其他物种中的发现形成对比，在那些物种中，着丝粒通常是不可及的。这项研究表明，在活的裂殖酵母中，化学标签和结合蛋白的功能并不是通过阻挡门的进入来抑制 DNA。相反，基因组表现出全局性的动态特征，机器能够触及 DNA 的几乎任何部分，无论局部的包装方式如何。

然而，当研究人员观察在破碎并分离出细胞核后的相同细胞时，情况发生了变化。在这些分离的样本中，染色质变得很大程度上不可及，其表现完全符合传统模型的预测。研究人员确定，这种转变并非由化学标记或结合蛋白的丢失引起的，而是由 DNA 本身的物理结构造成的。在分离的细胞核中，蛋白质卷轴排列得如此紧密，以至于卷轴之间几乎没有空间让酶进入。这种在细胞不再完整时发生的紧密间距，创造了一个在活细胞中并不存在的物理屏障。因此，这项研究表明，这种酵母中的化学标记和结合蛋白系统并不通过阻止对 DNA 的访问来抑制基因活性。认为这些蛋白质充当“锁”以隐藏 DNA 的想法，似乎是对细胞脱离其自然、生命状态后发生情况的一种误读。