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BOTANIC-1: a series of long-context plant genomic foundation models in the agentic era

Este artículo presenta Botanic1, una familia de modelos de lenguaje genómicos de contexto largo e integrados con agentes, entrenados en datos vegetales no anotados que superan a los modelos existentes en la predicción de regiones asociadas a rasgos y proporcionan información biológica a través de la interpretabilidad mecanística, todo ello mientras se pone a disposición de la comunidad investigadora para acelerar el desarrollo de cultivos resilientes al clima.

Autores originales: Barozet, A., Cabeli, V., Ogier du Terrail, J., Rukhovich, A., Janssoone, T., Klajer, G., Sheikhitarghi, Z., Andrews, G., Veran, C., Strouk, L.

Publicado 2026-09-07

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CC BY 4.0

Autores originales: Barozet, A., Cabeli, V., Ogier du Terrail, J., Rukhovich, A., Janssoone, T., Klajer, G., Sheikhitarghi, Z., Andrews, G., Veran, C., Strouk, L.

Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ⚕️ Esta es una explicación generada por IA de un preprint que no ha sido revisado por pares. No es consejo médico. No tome decisiones de salud basándose en este contenido. Leer descargo de responsabilidad completo

Imagina un mundo donde el código de la vida está escrito en un lenguaje de cuatro letras: A, C, G y T. Estas letras forman las secuencias de ADN que dictan cómo crece una planta, cómo resiste la sequía y cómo lucha contra las enfermedades. Durante décadas, los científicos han intentado leer este lenguaje, pero es un texto masivo y complejo con miles de millones de palabras, gran parte de él escrito en un dialecto que cambia de una especie a otra. Cuando una planta se enfrenta a un clima riguroso o a una nueva plaga, la solución suele residir en un cambio minúsculo en este código: un simple intercambio de una letra que podría hacer que un cultivo sea más fuerte. Encontrar ese cambio específico es como buscar una aguja en un pajar, pero el pajar tiene el tamaño de una biblioteca y la aguja es invisible a la vista desnuda. Los métodos tradicionales dependen de la comparación de muchas plantas para encontrar patrones, pero esto es lento, costoso y a menudo deja a los investigadores con miles de posibilidades en lugar de una respuesta clara.

Un equipo de investigadores en París ha introducido ahora una nueva forma de leer este texto biológico. Han construido una familia de modelos de inteligencia artificial, que llaman Botanic1, diseñados específicamente para comprender la gramática del ADN vegetal. A diferencia de otras herramientas anteriores que necesitaban que los humanos les enseñaran las reglas de la biología, estos modelos aprendieron el lenguaje por sí mismos. Se les alimentó con las secuencias genéticas de 320 especies de plantas diferentes, que van desde diminutos musgos hasta árboles imponentes, y se les pidió que predijeran las letras faltantes en la secuencia. Al hacer esto millones de veces, los modelos aprendieron las reglas ocultas de cómo se estructura el ADN, cómo se activan y desactivan los genes y cómo los pequeños cambios en el código afectan a la planta. El resultado es un sistema que puede observar un tramo largo de ADN y detectar instantáneamente qué partes son críticas para la supervivencia de la planta y qué cambios podrían ser perjudiciales o beneficiosos.

Los investigadores no solo construyeron un modelo; crearon una "fábrica" que utiliza agentes de software inteligente para gestionar todo el proceso de entrenamiento y prueba de estos modelos. Estos agentes se encargan del trabajo pesado, organizando datos, ejecutando experimentos y corrigiendo errores, lo que permite a los científicos humanos centrarse en las grandes ideas. Este enfoque les permitió entrenar modelos capaces de leer secuencias de ADN de hasta 128.000 letras de longitud, una extensión que captura las interacciones de largo alcance entre diferentes partes del genoma que antes era imposible analizar en conjunto. En las pruebas, estos modelos superaron a todas las demás herramientas existentes para comprender la genética vegetal, incluidos aquellos que eran mucho más grandes y fueron entrenados con mucha más información. Fueron capaces de identificar las partes más importantes del ADN, como los límites donde los genes comienzan y terminan, e incluso detectaron las señales específicas que indican a una célula cómo cortar y pegar sus instrucciones genéticas.

Lo que hace que este descubrimiento sea particularmente poderoso es que los modelos aprendieron estas reglas sin que se les dijera cuáles eran. Cuando los investigadores examinaron el interior de los modelos para ver qué habían aprendido, descubrieron que la IA había descubierto de forma independiente conceptos biológicos como los "sitios de empalme" (splice sites), que son las instrucciones para cómo se edita un gen antes de convertirse en una proteína. En un ejemplo sorprendente, el modelo identificó una ubicación específica en un gen que las bases de datos científicas estándar habían marcado incorrectamente durante más de veinte años. La lógica interna del modelo señalaba un lugar diferente, y cuando los investigadores comprobaron la historia de ese gen, descubrieron que la descripción original de 1999 era en realidad la correcta y que el modelo había redescubierto la verdad que se había perdido en actualizaciones posteriores. Esto sugiere que estos modelos pueden actuar como un nuevo tipo de microscopio, revelando verdades biológicas que están ocultas en los datos pero que pasan desapercibidas para la anotación humana.

El equipo también demostró cómo estos modelos pueden trabajar junto a los investigadores humanos de una manera nueva. Establecieron un escenario en el que se le pidió a un agente de inteligencia artificial de propósito general que encontrara la causa de un rasgo específico en los melones: por qué algunas plantas producen flores femeninas y otras producen tanto flores masculinas como femeninas. El agente recibió una lista de miles de diferencias genéticas y se le pidió que encontrara la responsable. Cuando el agente intentó resolverlo utilizando únicamente las herramientas estándar, pudo reducir la lista, pero no pudo elegir la respuesta correcta. Sin embargo, cuando los investigadores le dieron al agente acceso al modelo Botanic1 como herramienta, el agente clasificó inmediatamente el cambio genético correcto como el candidato número uno. El modelo proporcionó una medida continua de qué tan sorprendente era un cambio genético, lo que ayudó al agente a distinguir la verdadera causa del ruido.

Este trabajo representa un paso significativo en la forma en que estudiamos las plantas. Al enseñar a las máquinas a leer el lenguaje del ADN, los investigadores han creado herramientas que pueden acelerar la búsqueda de cultivos que puedan resistir un clima cambiante. Estos modelos no son solo más rápidos; son más precisos y pueden ver patrones que antes eran invisibles. Ofrecen una forma de pasar de adivinar qué genes podrían ser importantes a saber con alta confianza cuáles lo son. A medida que los investigadores ponen estas herramientas a disposición de la comunidad científica, abren la puerta a una nueva era de la biología vegetal, donde el complejo código de la vida puede entenderse y mejorarse con una velocidad y precisión que antes estaban fuera de nuestro alcance. Los modelos ya están disponibles para que otros científicos los utilicen, prometiendo ayudar a cultivar mejores cultivos y a comprender los mecanismos fundamentales de la vida en el reino vegetal.

Resumen Técnico: BOTANIC-1

Planteamiento del Problema

El desarrollo de cultivos resilientes al clima se ve obstaculizado por el lento ciclo de fitomejoramiento y la dificultad de traducir los loci asociados a rasgos en una comprensión mecánica y causal. Los pipelines bioinformáticos actuales para identificar variantes causales a partir de Estudios de Asociación de Genoma Completo (GWAS) y Análisis de Segmentación en Bloque (BSA) enfrentan dos limitaciones primarias: una fuerte dependencia de datos experimentales costosos y lentos de generar, y la incapacidad de separar de manera confiable las variantes causales de las estadísticamente correlacionadas debido al desequilibrio de ligamiento (LD), un problema conocido como mapeo fino (fine-mapping). Esto es particularmente agudo en la genómica de plantas, donde los datos de anotación suelen limitarse a genomas de referencia y los mecanismos reguladores se comprenden menos que en humanos. Si bien los modelos de aprendizaje automático como AlphaFold han revolucionado la predicción de la estructura de proteínas, y los modelos de lenguaje de proteínas han mostrado éxito en la predicción del efecto de variantes, existe una falta de modelos de lenguaje genómico (gLM) robustos y de propósito general diseñados específicamente para plantas que puedan razonar sobre secuencias genómicas largas y aprender la gramática regulatoria más allá de las anotaciones actuales.

Metodología

Los autores presentan Botanic1, una familia de modelos de lenguaje genómico específicos para plantas desarrollados dentro de una Fábrica de Modelos agéntica. Este marco utiliza agentes de IA para automatizar e industrializar el ciclo de vida del desarrollo de modelos, incluyendo la curación de datos, el ajuste de hiperparámetros y la iteración experimental, permitiendo que los investigadores se concentren en el diseño experimental.

Arquitectura del Modelo y Entrenamiento

Arquitectura: Los modelos Botanic1 utilizan un núcleo bidireccional Mamba2 (BiMamba2), una arquitectura de solo codificador entrenada mediante Modelado de Lenguaje Enmascarado (MLM) en posiciones de nucleótido único. Los modelos se lanzan en cuatro tamaños: Botanic1-S (318M), Botanic1-M (688M), Botanic1-L (2.1B) y Botanic1-XL (3.2B) de parámetros.
Curación de Datos: El corpus de preentrenamiento abarca 320 especies de plantas (102 familias, 48 órdenes), totalizando 59 Gbp de datos. El pipeline de datos emplea controles rigurosos:
- Intra-especie: El muestreo de ventanas funcionales está sesgado para incluir regiones funcionales (relación 1:1 de ventanas funcionales a no funcionales) en lugar de un muestreo uniforme.
- Inter-ventana: La reducción de redundancia se logra mediante un filtro MinHash (umbral de similitud 0.3) para eliminar aproximadamente un 20% de las ventanas redundantes.
- Inter-especie: Se aplica una corrección de longitud genómica para equilibrar la representación entre especies de distintos tamaños.
Extensión de Contexto: Para capturar interacciones regulatorias de largo alcance (hasta 128 kbp), los autores emplean un enfoque de aprendizaje curricular de cuatro etapas. Comenzando con un contexto de preentrenamiento de 8 kbp, el modelo continúa el preentrenamiento en ventanas progresivamente más largas (16k, 32k, 64k y 131k bp) sin olvidar las capacidades de contexto corto (catastrophic forgetting).

Marco de Evaluación

Los modelos se evalúan mediante un conjunto integral de tareas:

Representaciones Congeladas: Rendimiento zero-shot en 22 tareas a través de 9 familias (ej. clasificación de regiones genómicas, descubrimiento de variantes causales, splicing, accesibilidad de la cromatina) utilizando el Plant Genomic Benchmark (PGB) y los conjuntos de datos PlantCaduceus.
Adaptación: Ajuste fino mediante full fine-tuning, LoRA e IA3 en tareas regulatorias (fuerza de promotor/terminador, identificación de sitios poly(A), clasificación de lncRNA) y predicción de ATAC-seq a resolución de base.
Capacidades de Contexto Largo: Evaluación mediante pseudo-perplejidad (PPPL) en contextos anidados y tareas de recuperación "Needle-in-a-Haystack" (NIAH) hasta 131 kbp.
Interpretabilidad Mecanística: Análisis utilizando Autoencoders Dispersos (SAEs) e mutagénesis in silico (ISM) para identificar características que corresponden a conceptos biológicos (sitios de splicing, regiones codificantes, motivos).
Flujo de Trabajo Agéntico: Integración de Botanic1 como una herramienta invocable para un agente de LLM generalista (Gemma 4) para clasificar variantes causales en un estudio de caso retrospectivo de determinación del sexo en melón.

Principales Contribuciones y Resultados

1. Rendimiento de Vanguardia con Eficiencia

Los modelos Botanic1 alcanzan las cuatro primeras posiciones en el benchmark agregado ( $S_{test}^{bal}$ ) en 22 tareas de evaluación de modelos congelados, superando a todos los competidores generales y específicos de plantas, incluyendo PlantCAD2-L, Evo 2 y modelos de Carbon.

Eficiencia: Botanic1-S (318M de parámetros) supera a PlantCAD2-L (694M) y Evo 2-7B (7B) a pesar de tener significativamente menos parámetros entrenables y haber entrenado con ~13× menos tokens (314.6B vs. ~4T para PlantCAD2-L).
Escalabilidad: El rendimiento escala monótonamente con el tamaño del modelo. Los modelos demuestran que la curación cuidadosa de los datos y la elección de la arquitectura (BiMamba2) son más críticas que el tamaño bruto del modelo o los objetivos de entrenamiento autorregresivo para tareas específicas de plantas.

2. Capacidades de Contexto Largo

Los modelos Botanic1 extienden exitosamente su contexto de 8 kbp a 128 kbp (131,072 bp) sin degradar el rendimiento de contexto corto.

Recuperación: En tareas NIAH, los modelos con contexto extendido muestran una mejor precisión de recuperación, donde Botanic1-S4 (extendido a 128k) logra una puntuación normalizada de 0.83, superando significativamente a los modelos no extendidos y a competidores como PlantCAD2.
Aplicación Biológica: En la predicción de la accesibilidad de la cromatina, extender el contexto a 32 kbp mejora el rendimiento cuando se combina con estrategias de agrupación inteligente (enfocándose en la región central del pico) para evitar la dilución de la señal.

3. Adaptación y Ajuste Fino

Los modelos Botanic1 se adaptan eficazmente a tareas descendentes:

Tareas Regulatorias: Botanic1-S supera a las líneas base especializadas (ej. ChromBPNet) y a otros gLMs (AgroNT, PlantCAD2-L) en la predicción de la fuerza de promotores/terminadores y la clasificación de lncRNA.
Predicción de ATAC-seq: El modelo preentrenado Botanic1-S supera al modelo especializado ChromBPNet en la predicción de perfiles de ATAC-seq a resolución de base, con ganancias atribuidas al preentrenamiento más que a la arquitectura por sí sola.
Unión de TF: El modelo ajustado con fine-tuning Botanic1-S logra una precisión promedio macro de 0.72 en tareas de unión de familias de factores de transcripción (TF) a nivel genómico, superando arquitecturas hechas a medida entrenadas desde cero.

4. Interpretabilidad Mecanística

Los Autoencoders Dispersos (SAEs) entrenados en Botanic1-M revelan características interpretables:

Conceptos Biológicos: Las características corresponden a sitios de donante/aceptor de splicing, regiones de intrones y posiciones de codones con altos Coeficientes de Correlación de Matthews (MCC > 0.87 para sitios de splicing).
Corrección de Anotación: El modelo identificó una discrepancia en la anotación del gen AT1G65170, prediciendo un sitio donante de splicing 54 pb aguas abajo de la posición anotada. Esta predicción se alineó con la entrega original de BAC de 1999 y el lanzamiento de TAIR12 de 2026, sugiriendo que el modelo puede detectar errores en las anotaciones de referencia.
Splicing Alternativo: Se encontró que las características codifican el uso cuantitativo de sitios de splicing (Uso de Sitio de Splicing Porcentual), distinguiendo entre donantes constitutivos e de uso intermedio.

5. Priorización de Variantes Causales Zero-Shot

Botanic1 demuestra un rendimiento zero-shot superior en la clasificación de variantes causales validadas experimentalmente:

Benchmark: En un nuevo benchmark de 545 loci en 14 especies, Botanic1-XL sitúa la variante causal en el top 0.1% de los candidatos en el 16.5% de los estudios y en el top 1% en el 49.9% de los estudios, superando a todos los demás gLMs y líneas base bioinformáticas (PhyloP, PhastCons, Ensembl VEP).
Integración Agéntica: En un estudio de caso relacionado con un locus de determinación del sexo en melón, un agente de LLM generalista (Gemma 4) falló al identificar la variante causal usando solo texto o herramientas bioinformáticas estándar. Cuando se le equipó con Botanic1-L como herramienta para puntuar variantes mediante razones de verosimilitud (log-likelihood ratios), el agente clasificó la variante causal en primer lugar en las 20 repeticiones.

Significado

El artículo afirma que Botanic1 representa un paso significativo hacia adelante en la genómica de plantas al proporcionar una base escalable, eficiente e interpretable para la investigación botánica. Los autores enfatizan que:

Disciplina Centrada en los Datos: El éxito de Botanic1 valida la aplicación de metodologías de preentrenamiento rigurosas y centradas en los datos (previamente exitosas en los LLM) a la genómica de plantas, demostando que la curación cuidadosa de los datos y la cobertura de especies (320 especies) son críticas.
Flujos de Trabajo Agénticos: La integración de los gLM en flujos de trabajo de agentes generalistas demuestra un camino práctico para acelerar el descubrimiento biológico, donde los agentes pueden aprovechar modelos especializados para resolver problemas complejos como el descubrimiento de variantes causales que estancan los procesos estándar.
Perspectiva Biológica: Más allá del rendimiento en benchmarks, los modelos aprenden representaciones biológicamente significativas (ej. gramática regulatoria, sitios de splicing) que pueden usarse para interpretar secuencias genómicas y potencialmente corregir las anotaciones existentes.
Interacciones de Largo Alcance: La capacidad de procesar contextos de 128 kbp permite que estos modelos capturen interacciones regulatorias de largo alcance que antes eran inaccesibles para los modelos genómicos estándar, abriendo nuevas vías para estudiar la regulación génica.

Los autores posicionan a Botanic1 no solo como un modelo, sino como una capa fundacional para una nueva era de biología vegetal agéntica, donde los agentes de IA pueden razonar directamente sobre secuencias genómicas para acelerar el desarrollo de cultivos resilientes al clima.