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BOTANIC-1: a series of long-context plant genomic foundation models in the agentic era

Este artigo apresenta o Botanic1, uma família de modelos de linguagem genômica de contexto longo e integrados a agentes, treinados em dados vegetais não anotados, que superam os modelos existentes na previsão de regiões associadas a características e fornecem insights biológicos por meio de interpretabilidade mecanística, tudo isso enquanto são disponibilizados à comunidade de pesquisa para acelerar o desenvolvimento de culturas resilientes ao clima.

Autores originais: Barozet, A., Cabeli, V., Ogier du Terrail, J., Rukhovich, A., Janssoone, T., Klajer, G., Sheikhitarghi, Z., Andrews, G., Veran, C., Strouk, L.

Publicado 2026-09-07

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CC BY 4.0

Autores originais: Barozet, A., Cabeli, V., Ogier du Terrail, J., Rukhovich, A., Janssoone, T., Klajer, G., Sheikhitarghi, Z., Andrews, G., Veran, C., Strouk, L.

Artigo original sob licença CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ⚕️ Esta é uma explicação gerada por IA de um preprint que não foi revisado por pares. Não é aconselhamento médico. Não tome decisões de saúde com base neste conteúdo. Ler aviso legal completo

Imagine um mundo onde o código da vida é escrito em uma linguagem de quatro letras: A, C, G e T. Essas letras formam as sequências de DNA que ditam como uma planta cresce, como ela resiste à seca e como ela combate doenças. Por décadas, cientistas tentaram ler essa linguagem, mas é um texto massivo e complexo com bilhões de palavras, grande parte dele escrita em um dialeto que muda de uma espécie para outra. Quando uma planta enfrenta um clima rigoroso ou uma nova praga, a solução muitas vezes reside em uma pequena mudança nesse código — uma única troca de letra que pode tornar uma cultura mais forte. Encontrar essa mudança específica é como procurar uma agulha em um palheiro, mas o palheiro tem o tamanho de uma biblioteca, e a agulha é invisível a olho nu. Os métodos tradicionais dependem da comparação de muitas plantas para encontrar padrões, mas isso é lento, caro e frequentemente deixa os pesquisadores com milhares de possibilidades em vez de uma resposta clara.

Uma equipe de pesquisadores em Paris introduziu agora uma nova maneira de ler este texto biológico. Eles construíram uma família de modelos de inteligência artificial, que chamam de Botanic1, projetada especificamente para entender a gramática do DNA vegetal. Ao contrário de ferramentas anteriores que precisavam ser ensinadas as regras da biologia por humanos, esses modelos aprenderam a linguagem por conta própria. Eles foram alimentados com as sequências genéticas de 320 espécies de plantas diferentes, variando de pequenos musgos a árvores imensas, e receberam a tarefa de prever letras ausentes na sequência. Ao fazer isso milhões de vezes, os modelos aprenderam as regras ocultas de como o DNA é estruturado, como os genes são ligados e desligados, e como pequenas mudanças no código afetam a planta. O resultado é um sistema que pode olhar para um longo trecho de DNA e sentir instantaneamente quais partes são críticas para a sobrevivência da planta e quais mudanças podem ser prejudiciais ou benéficas.

Os pesquisadores não construíram apenas um modelo; eles criaram uma "fábrica" que utiliza agentes de software inteligentes para gerenciar todo o processo de treinamento e teste desses modelos. Esses agentes lidam com o trabalho pesado, organizando dados, executando experimentos e corrigindo erros, permitindo que os cientistas humanos se concentrem nas grandes ideias. Essa abordagem permitiu que eles treinassem modelos capazes de ler sequências de DNA de até 128.000 letras de comprimento, um comprimento que captura as interações de longo alcance entre diferentes partes do genoma que eram anteriormente impossíveis de analisar em conjunto. Em testes, esses modelos superaram todas as outras ferramentas existentes para compreender a genética vegetal, incluindo aquelas que eram muito maiores e treinadas com muito mais dados. Eles foram capazes de identificar as partes mais importantes do DNA, como os limites onde os genes começam e terminam, e até mesmo detectar os sinais específicos que dizem a uma célula como cortar e colar suas instruções genéticas.

O que torna essa descoberta particularmente poderosa é que os modelos aprenderam essas regras sem que lhe fossem ditadas. Quando os pesquisadores olharam dentro dos modelos para ver o que eles haviam aprendido, descobriram que a IA havia descoberto independentemente conceitos biológicos como "sítios de splicing", que são as instruções de como um gene é editado antes de se tornar uma proteína. Em um exemplo marcante, o modelo identificou um local específico em um gene que os bancos de dados científicos padrão haviam marcado incorretamente por mais de vinte anos. A lógica interna do modelo apontava para um ponto diferente e, quando os pesquisadores verificaram o histórico daquele gene, descobriram que a descrição original de 1999 estava corre na verdade correta, e o modelo havia redescoberto a verdade que havia sido perdida em atualizações posteriores. Isso sugere que esses modelos podem agir como um novo tipo de microscópio, revelando verdades biológicas que estão escondidas nos dados, mas ignoradas pela anotação humana.

A equipe também demonstrou como esses modelos podem trabalhar ao lado de pesquisadores humanos de uma nova maneira. Eles estabeleceram um cenário onde um agente de inteligência artificial de propósito geral foi solicitado a encontrar a causa de um traço específico em melões: por que algumas plantas produzem flores femininas e outras produzem tanto flores masculinas quanto femininas. O agente recebeu uma lista de milhares de diferenças genéticas e foi solicitado a encontrar a responsável. Quando o agente tentou resolver isso usando apenas ferramentas padrão, ele conseguiu reduzir a lista, mas não conseguiu escolher a resposta correta. No entanto, quando os pesquisadores deram ao agente acesso ao modelo Botanic1 como uma ferramenta, o agente imediatamente classificou a mudança genética correta como o candidato número um. O modelo forneceu uma medida contínua de quão surpreendente era uma mudança genética, o que ajudou o agente a distinguir a verdadeira causa do ruído.

Este trabalho representa um passo significativo no modo como estudamos as plantas. Ao ensinar as máquinas a ler a linguagem do DNA, os pesquisadores criaram ferramentas que podem acelerar a busca por culturas que possam resistir a um clima em mudança. Esses modelos não são apenas mais rápidos; eles são mais precisos e podem ver padrões que antes eram invisíveis. Eles oferecem uma maneira de passar de adivinhar quais genes podem ser importantes para saber, com alta confiança, quais eles são. À medida que os pesquisadores liberam essas ferramentas para a comunidade científica, eles abrem as portas para uma nova era da biologia vegetal, onde o código complexo da vida pode ser compreendido e melhorado com uma velocidade e precisão que antes eram inalcançáveis. Os modelos agora estão disponíveis para que outros cientistas os utilizem, prometendo ajudar a cultivar melhores plantações e compreender os mecanismos fundamentais da vida no reino vegetal.

Resumo Técnico: BOTANIC-1

Declaração do Problema

O desenvolvimento de culturas resilientes ao clima é dificultado pelo ciclo de melhoramento lento e pela dificuldade de traduzir loci associados a características em uma compreensão mecanística e causal. Os pipelines de bioinformática atuais para identificação de variantes causais a partir de Estudos de Associação Genômica Ampla (GWAS) e Análise de Segmentação em Massa (BSA) enfrentam duas limitações primárias: uma forte dependência de dados experimentais caros e lentos para serem gerados, e a incapacidade de separar de forma confiável variantes causais daquelas estatisticamente correlacionadas devido ao desequilíbrio de ligação (LD), um problema conhecido como mapeamento fino (fine-mapping). Isso é particularmente agudo na genômica vegetal, onde os dados de anotação são frequentemente limitados a genomas de referência e os mecanismos regulatórios são menos compreendidos do que nos humanos. Embora modelos de aprendizado de máquina como o AlphaFold tenham revolucionado a previsão da estrutura de proteínas, e modelos de linguagem de proteínas tenham mostrado sucesso na previsão do efeito de variantes, há uma falta de modelos de linguagem genômica (gLMs) robustos e de propósito geral especificamente projetados para plantas que possam raciocinar sobre sequências genômicas longas e aprender a gramática regulatória além das anotações atuais.

Metodologia

Os autores apresentam o Botanic1, uma família de modelos de linguagem genômica específicos para plantas desenvolvida dentro de uma Fábrica de Modelos Agêntica. Este framework utiliza agentes de IA para automatizar e industrializar o ciclo de vida de desenvolvimento do modelo, incluindo curadoria de dados, ajuste de hiperparâmetros e iteração experimental, permitindo que os pesquisadores foquem no design experimental.

Arquitetura do Modelo e Treinamento

Arquitetura: Os modelos Botanic1 utilizam um backbone bidirecional Mamba2 (BiMamba2), uma arquitetura apenas de codificador (encoder-only) treinada via Modelagem de Linguagem Mascarada (MLM) em posições de nucleotídeo único. Os modelos são lançados em quatro tamanhos: Botanic1-S (318M), Botanic1-M (688M), Botanic1-L (2.1B) e Botanic1-XL (3.2B) de parâmetros.
Curadoria de Dados: O corpus de pré-treinamento abrange 320 espécies de plantas (102 famílias, 48 ordens), totalizando 59 Gbp de dados. O pipeline de dados emprega controles rigorosos:
- Intra-espécie: A amostragem de janela funcional é enviesada para incluir regiões funcionais (proporção 1:1 de janelas funcionais para não funcionais) em vez de amostragem uniforme.
- Inter-janela: A redução de redundância é alcançada usando um filtro MinHash (limiar de similaridade 0.3) para remover ~20% das janelas redundantes.
- Inter-espécie: A correção de comprimento genômico é aplicada para equilibrar a representação entre espécies de diferentes tamanhos.
Extensão de Contexto: Para capturar interações regulatórias de longo alcance (até 128 kbp), os autores empregam uma abordagem de aprendizado de currículo em quatro estágios. Começando com um contexto de pré-treinamento de 8 kbp, o modelo passa por um pré-treinamento contínuo em janelas progressivamente mais longas (16k, 32k, 64k e 131k bp) sem esquecimento catastrófico das capacidades de contexto curto.

Estrutura de Avaliação

Os modelos são avaliados através de um conjunto abrangente de tarefas:

Representações Congeladas: Desempenho zero-shot em 22 tarefas em 9 famílias (ex: classificação de região genômica, descoberta de variante causal, splicing, acessibilidade da cromatina) usando o Plant Genomic Benchmark (PGB) e os conjuntos de dados PlantCaduceus.
Adaptação: Ajuste fino via full fine-tuning, LoRA e IA3 em tarefas regulatórias (força de promotor/terminador, identificação de sítio poly(A), classificação de lncRNA) e predição de ATAC-seq em resolução de base.
Capacidades de Longo Contexto: Avaliação via pseudo-perplexidade (PPPL) em contextos aninhados e tarefas de recuperação "Needle-in-a-Haystack" (NIAH) até 131 kbp.
Interpretabilidade Mecanística: Análise usando Autoencoders Esparsos (SAEs) e mutagênese in silico (ISM) para identificar características correspondentes a conceitos biológicos (sítios de splice, regiões codificantes, motivos).
Fluxo de Trabalho Agêntico: Integração do Botanic1 como uma ferramenta chamável para um agente de LLM generalista (Gemma 4) para classificar variantes causais em um estudo de caso retrospectivo de determinação do sexo em melão.

Principais Contribuições e Resultados

1. Desempenho de Estado da Arte com Eficiência

Os modelos Botanic1 alcançam as quatro primeiras posições no benchmark agregado ( $S_{test}^{bal}$ ) em 22 tarefas de avaliação de modelo congelado, superando todos os competidores generalistas e específicos de plantas, incluindo PlantCAD2-L, Evo 2 e modelos Carbon.

Eficiência: O Botanic1-S (318M parâmetros) supera o PlantCAD2-L (694M) e o Evo 2-7B (7B) apesar de possuir significativamente menos parâmetros treináveis e ter sido treinado em ~13× menos tokens (314.6B vs. ~4T para o PlantCAD2-L).
Escalabilidade: O desempenho escala monotonicamente com o tamanho do modelo. Os modelos demonstram que a curadoria cuidadosa de dados e a escolha da arquitetura (BiMamba2) são mais críticas do que o tamanho bruto do modelo ou objetivos de treinamento autorregressivos para tarefas específicas de plantas.

2. Capacidades de Longo Contexto

Os modelos Botanic1 estendem com sucesso seu contexto de 8 kbp para 128 kbp (131.072 bp) sem degradar o desempenho de contexto curto.

Recuperação: Em tarefas de NIAH, os modelos com contexto estendido mostram melhoria na precisão de recuperação, com o Botanic1-S4 (estendido para 128k) alcançando uma pontuação normalizada de 0.83, superando significativamente modelos não estendidos e competidores como o PlantCAD2.
Aplicação Biológica: Na predição de acessibilidade da cromatina, estender o contexto para 32 kbp melhora o desempenho quando combinado com estratégias de agrupamento inteligente (smart pooling) — focando na região central do pico — para evitar a diluição do sinal.

3. Adaptação e Ajuste Fino

Os modelos Botanic1 se adaptam efetivamente a tarefas de downstream:

Tarefas Regulatórias: O Botanic1-S supera bases especializadas (ex: ChromBPNet) e outros gLMs (AgroNT, PlantCAD2-L) na predição de força de promotor/terminador e classificação de lncRNA.
Predição de ATAC-seq: O Botanic1-S pré-treinado supera o modelo especializado ChromBPNet na predição de perfis de ATAC-seq em resolução de base, com ganhos atribuídos ao pré-treinamento e não apenas à arquitetura.
Ligação de TF: O Botanic1-S ajustado via fine-tuning atinge uma precisão média macro de 0.72 em tarefas de ligação de família de TF em todo o genoma, superando arquiteturas customizadas treinadas do zero.

4. Interpretabilidade Mecanística

Autoencoders Esparsos (SAEs) treinados no Botanic1-M revelam características interpretáveis:

Conceitos Biológicos: As características correspondem a sítios doador/aceitador de splice, regiões de íntrons e posições de códons com altos Coeficientes de Correlação de Matthews (MCC > 0.87 para sítios de splice).
Correção de Anotação: O modelo identificou uma discrepância na anotação do gene AT1G65170, prevendo um sítio doador de splice 54 bp abaixo da posição anotada. Esta predição alinhou-se com a submissão original do BAC de 1999 e o lançamento do TAIR12 de 2026, sugerindo que o modelo pode detectar erros em anotações de referência.
Splicing Alternativo: Descobriu-se que as características codificam o uso quantitativo de sítios de splice (Percent Splice Site Usage), distinguindo entre doadores constitutivos e de uso intermediário.

5. Priorização de Variantes Causais Zero-Shot

O Botanic1 demonstra desempenho zero-shot superior no ranking de variantes causais validadas experimentalmente:

Benchmark: Em um novo benchmark de 545 loci em 14 espécies, o Botanic1-XL classifica a variante causal no top 0.1% dos candidatos em 16.5% dos estudos e no top 1% para 49.9% dos estudos, superando todos os outros gLMs e bases de bioinformática (PhyloP, PhastCons, Ensembl VEP).
Integração Agêntica: Em um estudo de caso envolvendo um locus de determinação do sexo em melão, um agente de LLM generalista (Gemma 4) falhou em identificar a variante causal usando apenas texto ou ferramentas de bioinformática padrão. Quando equipado com o Botanic1-L como uma ferramenta para pontuar variantes via razões de verossimilhança (log-likelihood ratios), o agente classificou a variante causal em primeiro lugar em todas as 20 repetições.

Significância

O artigo afirma que o Botanic1 representa um passo significativo à frente na genômica vegetal ao fornecer uma base escalável, eficiente e interpretável para a pesquisa de plantas. Os autores enfatizam que:

Disciplina Centrada em Dados: O sucesso do Botanic1 valida a aplicação de metodologias de pré-treinamento rigorosas e centradas em dados (previamente bem-sucedidas em LLMs) para a genômica vegetal, mostrando que a curadoria cuidadosa de dados e a cobertura de espécies (320 espécies) são críticas.
Fluxos de Trabalho Agênticos: A integração de gLMs em fluxos de trabalho de agentes generalistas demonstra um caminho prático para acelerar a descoberta biológica, onde agentes podem utilizar modelos especializados para resolver problemas complexos como a descoberta de variantes causais que travam os pipelines padrão.
Insight Biológico: Além do desempenho em benchmarks, os modelos aprendem representações biologicamente significativas (ex: gramática regulatória, sítios de splice) que podem ser usadas para interpretar sequências genômicas e potencialmente corrigir anotações existentes.
Interações de Longo Alcance: A capacidade de processar contextos de 128 kbp permite que estes modelos capturem interações regulatórias de longo alcance anteriormente inacessíveis aos modelos genômicos padrão, abrindo novos caminhos para o estudo da regulação gênica.

Os autores posicionam o Botanic1 não apenas como um modelo, mas como uma camada fundamental para uma nova era de biologia vegetal agêntica, onde agentes de IA podem raciocinar diretamente sobre sequências genômicas para acelerar o desenvolvimento de culturas resilientes ao clima.