Preclinical Evaluation of Itareparib, a brain penetrant PARP1-selective radioligand, in Glioma Rat Model and Nonhuman Primate

Dentro del cerebro humano, una compleja red de células trabaja incansablemente para mantener la vida, pero a veces estas células crecen sin control, formando tumores conocidos como gliomas. Estos crecimientos son particularmente difíciles de tratar porque no se quedan en un solo lugar ordenado; en su lugar, se entrelazan a través del tejido cerebral sano como raíces en el suelo, lo que dificulta ver exactamente dónde comienza y termina la enfermedad. Actualmente, los médicos dependen de la resonancia magnética nuclear, o RM, para mapear estos tumores, pero esta tecnología tiene límites. Puede mostrar la forma del tumor y dónde ha causado inflamación, pero a menudo no detecta las células infiltrantes invisibles que se han deslizado más allá de las defensas naturales del cerebro. Para comprender verdaderamente estos cánceres, los científicos necesitan una forma de ver la maquinaria molecular específica que los impulera. Una de esas máquinas es una enzima llamada PARP1. Esta proteína actúa como un equipo de reparación para el ADN dañado y, en las células de glioma, a menudo está trabajando horas extra para mantener vivo el cáncer y hacerlo resistente al tratamiento. Si los médicos pudieran ver exactamente dónde y cuánta de esta enzima de reparación existe dentro de un tumor, podrían planificar mejor las cirugías, predecir cómo respondería un paciente a la terapia y rastrear si un tratamiento realmente está funcionando.

Durante años, los investigadores han intentado construir un tipo especial de cámara para el cerebro que pudiera detectar esta enzima. Esta cámara utiliza una pequeña cantidad de material radiactivo unido a una molécula de fármaco, que luego se inyecta en el cuerpo. A medida que la molécula viaja a través del torrente sanguíneo, busca y se adhiere a la enzima PARP1. Un escáner detecta entonces la radiación, creando una imagen de dónde se encuentra la enzima. El desafío ha sido encontrar una molécula que sea lo suficientemente pequeña y ligera como para cruzar la pared protectora del cerebro, conocida como la barrera hematoencefálica, sin quedarse atrapada o descomponerse demasiado rápido. En un estudio reciente, un equipo de científicos de la Universidad de Yale y sus colaboradores se propusieron probar un nuevo candidato para este trabajo llamado [18F]Itareparib. Querían saber si este nuevo trazador podría entrar con éxito en el cerebro, encontrar la enzima PARP1 en los gliomas y proporcionar una imagen clara y cuantificable de la enfermedad.

Para probar su idea, los investigadores recurrieron a un modelo realista de la enfermedad. Cultivaron células de glioma humano dentro de los cerebros de ratas, creando tumores que se comportaban de forma muy similar a los cánceres infiltrativos que se ven en las personas. Estos tumores fueron diseñados para tener una barrera hematoencefálica relativamente intacta, imitando un tipo difícil de glioma humano donde la pared protectora todavía funciona en su mayor parte. El equipo inyectó el nuevo trazador en estas ratas y observó cómo se movía. Descubrieron que el trazador entró en el cerebro rápidamente y, en pocos minutos, comenzó a acumularse en el tumor. La señal en el tumor era cuatro veces más fuerte que en el tejido cerebral sano circundante. Esta era una señal prometedora de que el trazador estaba encontrando su objetivo. Para estar absolutamente seguros de que el trazador se estaba adhiriendo a la enzima PARP1 y no simplemente quedando atrapado por azar, los científicos realizaron un experimento de bloqueo. Administraron a las ratas un fármaco diferente que es conocido por ocupar la enzima PARP1, llenando eficazmente todos los espacios disponibles. Cuando inyectaron el trazador de nuevo, la señal en el tumor cayó drásticamente, descendiendo al mismo nivel bajo que el cerebro sano. Esto demostró que el trazador buscaba específicamente la enzima PARP1 y se unía a ella, y que cuando la enzima era bloqueada, el trazador no tenía a dónde ir.

Los investigadores no se detuvieron solo en observar el trazador en animales vivos. También tomaron los cerebros de las ratas después de los escaneos y examinaron cortes finos de tejido bajo un microscopio. Utilizaron una técnica llamada autorradiografía, que es como tomar una fotografía del trazador radiactivo directamente sobre el tejido, y la compararon con un método que tiñe la enzima PARP1 para hacerla brillar. Los resultados coincidieron perfectamente. Las áreas donde el trazador era más brillante eran las mismas áreas donde la enzima PARP1 era más abundante. Además, confirmaron que el trazador permanecía estable dentro del cerebro, sin descomponerse en otras sustancias que pudieran confundir la imagen. En las ratas, más del 99 por ciento de la señal radiactiva en el cerebro una hora después de la inyección seguía siendo el trazador original e intacto. Este alto nivel de estabilidad es crucial porque significa que la imagen que ve el escáner es un reflejo fiel de la ubicación de la enzima, no un desorden de fragmentos descompuestos.

Para asegurar que estos hallazgos se tradujeran a los humanos, el equipo también probó el trazador en un primate no humano sano, un tipo de mono que es muy similar a los humanos en estructura y función cerebral. Inyectaron el trazador y observaron cómo se movía a través del cerebro del mono. El trazador entró en el cerebro rápidamente, alcanzando su concentración máxima en diez minutos, y luego salió de la misma manera rápida. Esta entrada y salida rápidas es exactamente lo que los científicos quieren ver; significa que el trazor puede cruzar la barrera hematoencefálica fácilmente y no se queda atrapado en el tejido sano, lo que crearía una imagen de fondo borrosa. Cuando administraron el fármaco de bloqueo al mono antes del trazador, la cantidad de trazador que permaneció en el cerebro disminuyó aproximadamente un 21 por ciento. Esto confirmó que el trazador se une al mismo objetivo en los primates que en las ratas, y que esta unión puede medirse y cuantificarse. El estudio mostró que el trazador se comporta de una manera predecible y reversible, lo que permite a los investigadores calcular exactamente cuánto del objetivo está presente sin necesidad de procedimientos complejos e invasivos.

El trabajo presentado en este artículo ofrece un paso significativo hacia la búsqueda de una visualización más precisa de los tumores cerebrales. Al demostrar que el [18F]Itareparib puede cruzar la barrera hematoencefálica, encontrar la PARP1 en las células de glioma y proporcionar una señal clara y medible que cambia cuando el objetivo es bloqueado, los investigadores han validado una nueva y poderosa herramienta. La capacidad del trazador para distinguir entre el tumor y el tejido sano, incluso cuando la barrera hematoencefálica del tumor no está totalmente degradada, sugiere que podría utilizarse para mapear la verdadera extensión de los gliomas infiltrativos que la imagen actual podría pasar por alto. Aunque este estudio se realizó en animales y aún no demuestra que el trazador funcionará en pacientes humanos, los resultados proporcionan una base sólida para un mayor desarrollo. Si los futuros ensayos clínicos confirman estos hallazgos, esta técnica de imagen podría eventualmente ayudar a los médicos a ver las partes invisibles de los tumores cerebrales, adaptar los tratamientos a la biología específica del cáncer de cada paciente y monitorear la efectividad de las nuevas terapias en tiempo real.