Preclinical Evaluation of Itareparib, a brain penetrant PARP1-selective radioligand, in Glioma Rat Model and Nonhuman Primate

À l'intérieur du cerveau humain, un réseau complexe de cellules travaille sans relâche pour maintenir la vie, mais parfois ces cellules se développent de manière incontrôlée, formant des tumeurs connues sous le nom de gliomes. Ces excroissances sont particulièrement difficiles à traiter car elles ne restent pas en un endroit net et ordonné ; au contraire, elles se frayent un chemin à travers le tissu cérébral sain comme des racines dans le sol, ce qui rend difficile de voir exactement où la maladie commence et s'arrête. Les médecins s'appuient actuellement sur l'imagerie par résonance magnétique, ou IRM, pour cartographier ces tumeurs, mais cette technologie a des limites. Elle peut montrer la forme de la tumeur et l'endroit où elle a provoqué un gonflement, mais elle manque souvent les cellules infiltrantes invisibles qui se sont glissées au-delà des défenses naturelles du cerveau. Pour véritablement comprendre ces cancers, les scientifiques ont besoin d'un moyen de voir la machinerie moléculaire spécifique qui les alimente. L'une de ces machines est une enzyme appelée PARP1. Cette protéine agit comme une équipe de réparation pour l'ADN endommagé et, dans les cellules de gliome, elle travaille souvent en surrégime pour maintenir le cancer en vie et le rendre résistant au traitement. Si les médecins pouvaient voir exactement où et quelle quantité de cette enzyme de réparation existe à l'intérieur d'une tumeur, ils pourraient mieux planifier les chirurgies, prédire comment un patient pourrait répondre à une thérapie et suivre si un traitement fonctionne réellement.

Pendant des années, des chercheurs ont tenté de construire un type spécial de caméra pour le cerveau qui pourrait repérer cette enzyme. Cette caméra utilise une infime quantité de matière radioactive attachée à une molécule médicamenteuse, qui est ensuite injectée dans le corps. À mesure que la molécule voyage à travers le flux sanguin, elle cherche et se fixe à l'enzyme PARP1. Un scanner détecte ensuite le rayonnement, créant une image de l'emplacement de l'enzyme. Le défi a été de trouver une molécule suffisamment petite et légère pour traverser la paroi protectrice du cerveau, connue sous le nom de barrière hémato-encéphalique, sans rester coincée ou se décomposer trop rapidement. Dans une étude récente, une équipe de scientifiques de l'Université de Yale et de leurs collaborateurs s'est donné pour mission de tester un nouveau candidat pour ce travail appelé [18F]Itareparib. Ils voulaient savoir si ce nouveau traceur pouvait pénétrer avec succès dans le cerveau, trouver l'enzyme PARP1 dans les gliomes et fournir une image claire et quantifiable de la maladie.

Pour tester leur idée, les chercheurs se sont tournés vers un modèle réaliste de la maladie. Ils ont fait croître des cellules de gliome humain à l'intérieur des cerveaux de rats, créant des tumeurs qui se comportent de manière très similaire aux cancers infiltrants observés chez l'homme. Ces tumeurs ont été conçues pour avoir une barrière hémato-encéphalique relativement intacte, imitant un type difficile de gliome humain où la paroi protectrice est encore largement fonctionnelle. L'équipe a injecté le nouveau traceur dans ces rats et a observé comment il se déplaçait. Ils ont découvert que le traceur pénétrait rapidement dans le cerveau et, en quelques minutes, commençait à s'accumuler dans la tumeur. Le signal dans la tumeur était quatre fois plus fort que dans le tissu cérébral sain environnant. C'était un signe prometteur que le traceur trouvait sa cible. Pour être absolument certains que le traceur se fixait à l'enzyme PARP1 et ne se retrouvait pas simplement piégé par hasard, les scientifiques ont réalisé une expérience de blocage. Ils ont administré aux rats un médicament différent qui est connu pour occuper l'enzyme PARP1, remplissant ainsi tous les sites disponibles. Lorsqu'ils ont injecté le traceur à nouveau, le signal dans la tumeur a chuté de manière spectaculaire, retombant au même faible niveau que le cerveau sain. Cela a prouvé que le traceur cherchait spécifiquement l'enzyme PARP1 et s'y liait, et que lorsque l'enzyme était bloquée, le traceur n'avait nulle part où aller.

Les chercheurs ne se sont pas arrêtés à l'observation du traceur sur des animaux vivants. Ils ont également prélevé des tranches de tissus de cerveaux de rats après les scans et les ont examinées sous un microscope. Ils ont utilisé une technique appelée autoradiographie, qui consiste à prendre une sorte de photographie du traceur radioactif directement sur le tissu, et l'ont comparée à une méthode qui colore l'enzyme PARP1 pour la faire briller. Les résultats concordaient parfaitement. Les zones où le traceur était le plus brillant étaient les mêmes zones où l'enzyme PARP1 était la plus abondante. De plus, ils ont confirmé que le traceur restait stable à l'intérieur du cerveau, ne se décomposant pas en d'autres substances qui pourraient fausser l'image. Chez les rats, plus de 99 pour cent du signal radioactif dans le cerveau une heure après l'injection était encore le traceur original et intact. Ce haut niveau de stabilité est crucial car cela signifie que l'image perçue par le scanner est une véritable réflexion de l'emplacement de l'enzyme, et non un amas de fragments décomposés.

Pour s'assurer que ces découvertes seraient transposables à l'homme, l'équipe a également testé le traceur sur un primate non humain en bonne santé, un type de singe dont la structure et le fonctionnement du cerveau sont très similaires à ceux de l'homme. Ils ont injecté le traceur et ont observé comment il se déplaçait dans le cerveau du singe. Le traceur est entré rapidement dans le cerveau, atteignant sa concentration maximale en dix minutes, puis s'est éliminé tout aussi rapidement. Cette entrée et cette sortie rapides sont exactement ce que les scientifiques recherchent ; cela signifie que le traceur peut traverser la barrière hémato-encéphalique facilement et ne reste pas bloqué dans les tissus sains, ce qui créerait une image de fond floue. Lorsqu'ils ont administré le médicament de blocage au singe avant le traceur, la quantité de traceur restée dans le cerveau a chuté d'environ 21 pour cent. Cela a confirmé que le traceur se lie à la même cible chez les primates que chez les rats, et que cette liaison peut être mesurée et quantifiée. L'étude a montré que le traceur se comporte de manière prévisible et réversible, permettant aux chercheurs de calculer exactement la quantité de la cible présente sans avoir recours à des procédures invasives complexes.

Le travail présenté dans cet article offre une étape significative dans la quête d'une visualisation plus précise des tumeurs cérébrales. En démontrant que l'[18F]Itareparib peut traverser la barrière hémato-encéphalique, trouver la PARP1 dans les cellules de gliome et fournir un signal clair et mesurable qui change lorsque la cible est bloquée, les chercheurs ont validé un nouvel outil puissant. La capacité du traceur à distinguer la tumeur du tissu sain, même lorsque la barrière hémato-encéphalique de la tumeur n'est pas totalement rompue, suggère qu'il pourrait être utilisé pour cartographier l'étendue réelle des gliomes infiltrants que l'imagerie actuelle pourrait manquer. Bien que cette étude ait été menée sur des animaux et ne prouve pas encore que le traceur fonctionnera sur des patients humains, les résultats constituent une base solide pour la suite du développement. Si les futurs essais cliniques confirment ces résultats, cette technique d'imagerie pourrait éventuellement aider les médecins à voir les parties invisibles des tumeurs cérébrales, à adapter les traitements à la biologie spécifique du cancer de chaque patient et à surveiller l'efficacité des nouvelles thérapies en temps réel.