The impact of acetaminophen on reducing the incidence of postoperative delirium in elderly patients with sepsis in the ICU: A retrospective study and Mendelian randomization analysis

Resumen Técnico: Acetaminofén y Delirio Postoperatorio en Pacientes Ancianos con Sepsis

Planteamiento del Problema
La sepsis sigue siendo un desafío crítico en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), particularmente entre los pacientes ancianos, caracterizada por una alta morbilidad, mortalidad y características patológicas complejas. Una complicación significativa en esta población es el delirio postoperatorio, una disfunción cerebral aguda que afecta al 20% - 80% de los pacientes con sepsis críticamente enfermos. El delirio exacerba las cargas neurocognitivas, prolonga las estancias hospitalarias, aumenta el riesgo de mortalidad y consume recursos sanitarios sustanciales. Si bien el manejo actual de la sepsis se basa fuertemente en el cuidado antiinfeccioso y de soporte, las intervenciones farmacológicas efectivas para prevenir o tratar el delirio siguen siendo esquivas. La literatura existente sugiere que el manejo del dolor y las respuestas inflamatorias son factores clave en la aparición del delirio; sin embargo, el papel específico de analgésicos ampliamente utilizados como el acetaminofén (paracetamol) para reducir la incidencia del delirio y mejorar la supervivencia en pacientes ancianos con sepsis no ha sido evaluado sistemáticamente utilizando métodos robustos de inferencia causal.

Metodología
Este estudio empleó un enfoque metodológico dual que combina el análisis de datos clínicos retrospectivos con la aleatorización mendeliana (MR) bidireccional para investigar la asociación entre el uso de acetaminofén y los resultados de delirio.

1. Análisis de Cohorte Retrospectivo:

   • Fuente de Datos: El estudio utilizó la base de datos Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV) (versión 3.1), que abarca ingresos en la UCI desde 2008 hasta 2022.
   • Población: De un grupo inicial de 16,335 pacientes ancianos (≥65 años) con sepsis (definida según los criterios Sepsis-3: puntuación SOFA ≥2 con infección confirmada o sospechada), se incluyeron 10,587 pacientes tras excluir a aquellos sin evaluación de delirio, con delirio preexistente o con variables faltantes.
   • Exposición: El uso de acetaminofén se definió como la administración desde el ingreso en la UCI hasta la primera evaluación del delirio.
   • Resultados: El resultado primario fue la incidencia de delirio (diagnosticado mediante CAM-ICU y registros de enfermería). Los resultados secundarios incluyeron la mortalidad a 28 días, 90 días y 365 días, la mortalidad intrahospitalaria/en la UCI y la estancia hospitalaria.
   • Análisis Estadístico: Se utilizó la regresión logística multivariable para evaluar la asociación entre el acetaminofén y el delirio, ajustando por 50 covariables (demografía, signos vitales, laboratorios, comorbilidades e intervenciones). Los análisis de sensibilidad incluyeron el Emparejamiento por Puntuación de Propensión (PSM) para equilibrar las diferencias basales, así como análisis de subgrupos a través de diversas estratas clínicas y demográficas. Se realizó un análisis de mediación para cuantificar la medida en que el delirio media la relación entre el acetaminofén y la mortalidad.

2. Análisis de Aleatorización Mendeliana (MR):

   • Diseño: Se realizó un análisis de MR de dos muestras bidireccional para explorar posibles relaciones causales y minimizar la confusión.
   • Fuentes de Datos: Los datos de resumen de GWAS para el delirio se obtuvieron de la base de datos FinnGen R12, mientras que los datos de acetaminofén procedieron de la base de datos DMRdb.
   • Métodos: Se seleccionaron variables instrumentales (IV) con umbrales estrictos ($r^2 < 0.001$, $P < 5 \times 10^{-8}$). Los análisis utilizaron los métodos de ponderación de la varianza inversa (IVW), la mediana ponderada y la regresión MR-Egger para evaluar la causalidad, la pleiotropía y la heterogeneidad.

Resultados Clave

• Características Basales: Entre los 10,587 pacientes, 2,952 (27.9%) recibieron acetaminofén. El grupo de acetaminofén presentó una edad ligeramente menor, mayores proporciones de hombres y personas casadas, y generalmente menores cargas de comorbilidad (p. ej., menores tasas de diabetes, insuficiencia cardíaca y enfermedad renal) en comparación con el grupo no expuesto.
• Asociación con el Delirio: En el modelo de regresión logística totalmente ajustado (Modelo 3), el uso de acetaminofén se asoció significativamente con una reducción del riesgo de delirio (OR = 0.8935, IC del 95%: 0.8005–0.9973, $P = 0.0445$). Sin embargo, en el análisis de sensibilidad de emparejamiento por puntuación de propensión (PSM), esta asociación se debilitó y dejó de ser significativa (OR = 0.9639, $P = 0.5938$).
• Mortalidad y Estancia Hospitalaria: El uso de acetaminofén se asoció significativamente con una reducción de la mortalidad en todos los puntos temporales (28 días, 90 días y 365 días) y una reducción de la mortalidad intrahospitalaria y en la UCI ($P < 0.001$ para todos). Los pacientes que usaron acetaminofén también tuvieron estancias hospitalarias significativamente más cortas ($P < 0.001$), aunque no se encontró una diferencia significativa en la estancia en la UCI.
• Análisis de Mediación: Se encontró que el delirio media parcialmente el efecto del acetaminofén sobre la mortalidad. Específicamente, el delirio explicó el 9% del efecto mediador en la mortalidad intrahospitalaria y el 13% en la mortalidad en la UCI.
• Análisis de Subgrupos: La asociación protectora contra el delirio fue consistente en la mayoría de los subgrupos, pero fue notablemente más fuerte en pacientes masculinos, pacientes casados y aquellos que recibían ventilación mecánica.
• Hallazgos de la Aleatorización Mendeliana: El análisis de MR bidireccional no identificó una relación causal directa significativa entre el uso de acetaminofén y el riesgo de delirio (MR directa: OR = 1.02, $P = 0.895$). Por el contrario, la MR inversa sugirió que el riesgo de delirio genéticamente predicho se correlacionaba negativamente con el uso de acetaminofén, lo que implica una posible causalidad inversa o una adaptación conductual donde los pacientes con mayor riesgo reciben menos del fármaco.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores afirman que este estudio constituye la primera investigación sistemática que combina el análisis de datos clínicos retrospectivos y métodos de epidemiología genética para evaluar el impacto del acetaminofén en el delirio en pacientes ancianos con sepsis. Los hallazgos sugieren que el uso de acetaminofén se asocia con mejores resultados clínicos, incluyendo una menor incidencia de delirio y una reducción de la mortalidad, potencialmente a través de mecanismos que involucran la inhibición de la síntesis de prostaglandinas centrales y la reducción de la neuroinflamación.

El estudio enfatiza el potencial de traslación clínica del acetaminofén como un analgésico seguro y no opioide que puede reducir la dependencia de sedantes (como el midazolam) y mitigar los efectos neurotóxicos de la inflamación. Los autores postulan que estos resultados ofrecen evidencia del mundo real que respalda la optimización de las estrategias de manejo del dolor en la UCI para prevenir el delirio. No obstante, el artículo reconoce modestamente sus limitaciones, incluyendo la naturaleza retrospectiva de los datos, la posible confusión residual y la falta de un análisis de dosis específico. En consecuencia, los autores concluyen que, si bien los hallazgos son prometedores, son necesarios futuros ensayos controlados aleatorizados prospectivos para validar estas asociaciones y dilucidar los mecanismos precisos antes de que se puedan establecer guías clínicas definitivas.