The impact of acetaminophen on reducing the incidence of postoperative delirium in elderly patients with sepsis in the ICU: A retrospective study and Mendelian randomization analysis

Resumo Técnico: Acetaminofeno e Delirium Pós-Operatório em Pacientes Idosos com Sepse

Definição do Problema
A sepse continua sendo um desafio crítico na Unidade de Terapia Intensiva (UTI), particularmente entre pacientes idosos, caracterizando-se por alta morbidade, mortalidade e características patológicas complexas. Uma complicação significativa nesta população é o delirium pós-operatório, uma disfunção cerebral aguda que afeta de 20% a 80% dos pacientes com sepse em estado crítico. O delirium exacerba as cargas neurocognitivas, prolonga as internações hospitalares, aumenta o risco de mortalidade e consome recursos de saúde substanciais. Embora o manejo atual da sepse dependa fortemente de cuidados anti-infecciosos e de suporte, intervenções farmacológicas eficazes para prevenir ou tratar o delirium permanecem elusivas. A literatura existente sugere que o manejo da dor e as respostas inflamatórias são fatores-chave no início do delirium, contudo, o papel específico de analgésicos amplamente utilizados, como o acetaminofeno (paracetamol), na redução da incidência de delirium e na melhoria da sobrevida em pacientes idosos com sepse não foi sistematicamente avaliado utilizando métodos robustos de inferência causal.

Metodologia
Este estudo empregou uma abordagem metodológica dupla, combinando análise de dados clínicos retrospectivos com randomização mendeliana (RM) bidirecional para investigar a associação entre o uso de acetaminofeno e desfechos de delirium.

1. Análise de Coorte Retrospectiva:

   • Fonte de Dados: O estudo utilizou o banco de dados Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV) (versão 3.1), abrangendo admissões na UTI de 2008 a 2022.
   • População: De um grupo inicial de 16.335 pacientes idosos (≥65 anos) com sepse (definida pelos critérios Sepsis-3: escore SOFA ≥2 com infecção confirmada/suspeita), 10.587 pacientes foram incluídos após a exclusão daqueles sem avaliação de delirium, com delirium pré-existente ou variáveis ausentes.
   • Exposição: O uso de acetaminofeno foi definido como a administração desde a admissão na UTI até a primeira avaliação de delirium.
   • Desfechos: O desfecho primário foi a incidência de delirium (diagnosticado via CAM-ICU e registros de enfermagem). Os desfechos secundários incluíram mortalidade de 28, 90 e 365 dias, mortalidade intra-hospitalar/UTI e tempo de permanência.
   • Análise Estatística: A regressão logística multivariável foi utilizada para avaliar a associação entre o acetaminofeno e o delirium, ajustando para 50 covariáveis (demografia, sinais vitais, exames laboratoriais, comorbidades e intervenções). As análises de sensibilidade incluíram o Pareamento por Escore de Propensão (PSM) para equilibrar as diferenças basais, além de análises de subgrupos em várias estratas clínicas e demográficas. Uma análise de mediação foi realizada para quantificar a extensão em que o delirium medeia a relação entre o acetaminofeno e a mortalidade.

2. Análise de Randomização Mendeliana (RM):

   • Desenho: Uma análise de RM de duas amostras bidirecional foi realizada para explorar potenciais relações causais e minimizar o confundimento.
   • Fontes de Dados: Os dados de estatísticas de resumo de GWAS para delirium foram obtidos do banco de dados FinnGen R12, enquanto os dados de acetaminofeno vieram do banco de dados DMRdb.
   • Métodos: Variáveis instrumentais (IVs) foram selecionadas com limiares rigorosos ($r^2 < 0,001$, $P < 5 \times 10^{-8}$). As análises utilizaram os métodos de Peso Inverso da Variância (IVW), Mediana Ponderada e regressão MR-Egger para avaliar causalidade, pleiotropia e heterogeneidade.

Principais Resultados

• Características Basais: Entre os 10.587 pacientes, 2.952 (27,9%) receberam acetaminofeno. O grupo do acetaminofeno exibiu idade ligeiramente mais jovem, proporções maiores de homens e de casados, e, em geral, menores cargas de comorbidades (ex.: menores taxas de diabetes, insuficiência cardíaca e doença renal) em comparação ao grupo não exposto.
• Associação com o Delirium: No modelo de regressão logística totalmente ajustado (Modelo 3), o uso de acetaminofeno foi significativamente associado a um risco reduzido de delirium (OR = 0,8935, IC 95%: 0,8005–0,9973, $P = 0,0445$). No entanto, na análise de sensibilidade por pareamento por escore de propensão (PSM), essa associação enfraqueceu e tornou-se não significativa (OR = 0,9639, $P = 0,5938$).
• Mortalidade e Tempo de Permanência: O uso de acetaminofeno foi significativamente associado à redução da mortalidade em todos os períodos (28, 90 e 365 dias) e à redução da mortalidade intra-hospitalar e de UTI ($P < 0,001$ para todos). Pacientes que utilizaram acetaminofeno também apresentaram tempos de permanência hospitalar significativamente mais curtos ($P < 0,001$), embora não tenha sido encontrada diferença significativa no tempo de permanência na UTI.
• Análise de Mediação: Verificou-se que o delirium medeia parcialmente o efeito do acetaminofeno na mortalidade. Especificamente, o delirium foi responsável por 9% do efeito mediador na mortalidade intra-hospitalar e 13% na mortalidade de UTI.
• Análise de Subgrupo: A associação protetora contra o delirium foi consistente na maioria dos subgrupos, mas foi notavelmente mais forte em pacientes do sexo masculino, pacientes casados e aqueles em ventilação mecânica.
• Achados da Randomização Mendeliana: A análise de RM bidirecional não identificou uma relação causal direta significativa entre o uso de acetaminofeno e o risco de delirium (RM direta: OR = 1,02, $P = 0,895$). Por outro lado, a RM reversa sugeriu que o risco de delirium geneticamente previsto correlacionou-se negativamente com o uso de acetaminofeno, implicando uma potencial causalidade reversa ou adaptação comportamental onde pacientes com maior risco recebem menos do fármaco.

Significância e Alegações
Os autores afirmam que este estudo fornece a primeira investigação sistemática combinando dados clínicos retrospectivos e métodos epidemiológicos genéticos para avaliar o impacto do acetaminofeno no delirium em pacientes idosos com sepse. Os achados sugerem que o uso de acetaminofeno está associado a melhores desfechos clínicos, incluindo menor incidência de delirium e redução da mortalidade, potencialmente através de mecanismos que envolvem a inibição da síntese central de prostaglandinas e a redução da neuroinflamação.

O estudo enfatiza o potencial de translação clínica do acetaminofeno como um analgésico não opioide seguro que pode reduzir a dependência de sedativos (como o midazolam) e mitigar os efeitos neurotóxicos da inflamação. Os autores postulam que estes resultados oferecem evidências do mundo real que apoiam a otimização das estratégias de manejo da dor na UTI para prevenir o delirium. No entanto, o artigo reconhece modestamente as limitações, incluindo a natureza retrospectiva dos dados, o potencial de confundimento residual e a falta de análise de dosagem específica. Consequentemente, os autores concluem que, embora os achados sejam promissores, ensaios clínicos randomizados prospectivos são necessários para validar estas associações e elucidar os mecanismos precisos antes que diretrizes clínicas definitivas possam ser estabelecidas.