Adonertinib (FHND9041) versus Afatinib as First-line Treatment for Advanced Non-small-cell Lung Cancer with EGFR Sensitive Mutation (FHND9041-Ⅲ-01): A Multi-centre, Open-label, Randomised Phase 3 Trial

Resumen Técnico: Adonertinib vs. Afatinib en NSCLC Avanzado con Mutación de EGFR

Planteamiento del Problema
El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado que presenta mutaciones sensibles de la receptora del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un impulsor prevalente de la mortalidad por cáncer de pulmón, particularmente en poblaciones asiáticas. Si bien los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de EGFR de primera generación (p. ej., gefitinib, erlotinib) y de segunda generación (p. ej., afatinib) han establecido su eficacia, los TKI de tercera generación (p. ej., osimertinib) han demostrado una supervivencia libre de progresión (PFS) y una actividad en el sistema nervioso central (SNC) superiores en comparación con los agentes de primera generación. Sin embargo, la eficacia comparativa y la seguridad de los EGFR-TKI de tercera generación frente a los de segunda generación como tratamiento de primera línea para esta población de pacientes seguían siendo desconocidas. Específicamente, no estaba claro si un nuevo agente de tercera generación podría ofrecer una ventaja clínica sobre el estándar de segunda generación, afatinib, con un perfil de seguridad más manejable.

Metodología
El estudio FHND9041-Ⅲ-01 fue un ensayo de fase 3, aleatorizado, abierto y multicéntrico realizado en numerosas instituciones de China.

• Población: Se reclutaron 346 pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico, previamente no tratados, que presentaban mutaciones de deleción del exón 19 (Ex19del) o de la mutación exón 21 p.Leu858Arg (L858R) de EGFR entre noviembre de 2021 y marzo de 2023.
• Intervención: Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) para recibir adonertinib (FHND9041), un nuevo EGFR TKI irreversible de tercera generación, a razón de 80 mg una vez al día, o afatinib a razón de 40 mg una vez al día.
• Estratificación: La aleatorización fue estratificada por tipo de mutación de EGFR (Ex19del frente a L858R) y la presencia de metástasis cerebrales (sí frente a no).
• Endpoints: El endpoint primario fue la supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada mediante una revisión central independiente ciega (BICR). Los endpoints secundarios incluyeron la tasa de respuesta objetiva (ORR), la duración de la respuesta (DoR), la supervivencia global (OS), la eficacia intracraneal y la seguridad (eventos adversos relacionados con el tratamiento y derivados del tratamiento).
• Análisis: La eficacia se analizó en el conjunto de análisis completo (FAS) y en el conjunto por protocolo (PPS). La seguridad se evaluó en el conjunto de seguridad (pacientes que recibieron al menos una dosis). Las comparaciones estadísticas utilizaron pruebas de log-rank estratificadas y modelos de riesgos proporcionales de Cox.

Resultados Clave

• Supervivencia Libre de Progresión (PFS): Adonertinib demostró una mejora estadísticamente significativa en la mediana de la PFS en comparación con afatinib. La mediana de la PFS fue de 16.7 meses (IC 95% 14.5–20.8) para adonertinib frente a 14.5 meses (IC 95% 12.5–16.5) para afatinib (Hazard Ratio [HR] 0.70, IC 95% 0.54–0.91; p=0.0087).
• Análisis de Subgrupos de Mutación: El beneficio de la PFS fue impulsado principalmente por pacientes con la mutación EGFR Ex19del. En este subgrupo, la mediana de la PFS fue de 26.1 meses para adonertinib frente a 16.5 meses para afatinib (HR 0.53, IC 95% 0.36–0.77; p=0.0008). Por el contrario, no se observó un beneficio significativo de la PFS en pacientes con la mutación EGFR L858R (11.2 meses frente a 12.5 meses; HR 0.86; p=0.4122).
• Supervivencia Global (OS): En el corte de datos (15 de marzo de 2025), la mediana de la OS fue de 35.2 meses para adonertinib y 33.5 meses para afatinib (HR 0.92; p=0.6259), sin mostrar una diferencia estadísticamente significativa. Sin embargo, se observó una tendencia hacia el beneficio de la OS en el subgrupo Ex19del (HR 0.66; p=0.0915).
• Perfil de Seguridad: Adonertinib exhibió un perfil de seguridad más favorable con respecto a los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAEs) de grado 3 o superior. La incidencia de TRAEs de ≥grado 3 fue del 14.0% en el grupo de adonertinib en comparación con el 36.3% en el grupo de afatinib. Específicamente, adonertinib mostró tasas significativamente menores de diarrea (0% frente a 17.0%), erupción cutánea (0% frente a 4.7%) y mucositis oral (0% frente a 3.5%) de grado 3 o superior. No obstante, adonertinib se asoció con tasas más altas de toxicidades hematológicas, como la disminución de plaquetas (24.4% frente a 4.1%).
• Eficacia Intracraneal: Entre los pacientes con metástasis cerebrales basales, la PFS intracraneal mostró una tendencia a favor de adonertinib (17.6 meses frente a 14.5 meses; HR 0.68), aunque esto no alcanzó la significación estadística (p=0.1565).

Significación y Reivindicaciones
Los autores afirman que este estudio representa el primer ensayo aleatorizado de fase 3 que compara directamente un EGFR-TKI de tercera generación (adonertinib) con un agente de segunda generación (afatinib) en el entorno de primera línea. El estudio concluye que adonertinib mejora significativamente la PFS con un perfil de seguridad manejable en comparación con afatinib para pacientes con NSCLC avanzado previamente no tratado que presentan mutaciones sensibles de EGFR.

El artículo enfatiza que el beneficio de eficacia es particularmente pronunciado en el subgrupo de EGFR Ex19del, lo que sugiere que adonertinib debería considerarse una nueva opción de tratamiento de primera línea para esta población específica. Los autores señalan que, si bien los datos de supervivencia global no mostraron una diferencia significativa, la tendencia en el subgrupo Ex19del justifica una mayor observación. El estudio reconoce las limitaciones, incluyendo el hecho de que solo se reclutaron pacientes chinos y la necesidad de investigar más a fondo los mecanismos de resistencia. Los autores no pretenden alegar superioridad sobre los agentes de tercera generación como osimertinib, ni proponen cambios inmediatos en las guías para el subgrupo L858R, donde no se observó un beneficio significativo.