Adonertinib (FHND9041) versus Afatinib as First-line Treatment for Advanced Non-small-cell Lung Cancer with EGFR Sensitive Mutation (FHND9041-Ⅲ-01): A Multi-centre, Open-label, Randomised Phase 3 Trial

Resumo Técnico: Adonertinibe vs. Afatinibe em NSCLC Avançado com Mutação EGFR

Definição do Problema
O câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) avançado que apresenta mutações sensíveis ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é um impulsionador prevalente da mortalidade por câncer de pulmão, particularmente em populações asiáticas. Embora os inibidores de tirosina quinase (TKIs) de EGFR de primeira geração (ex.: gefitinib, erlotinibe) e de segunda geração (ex.: afatinibe) tenham demonstrado eficácia estabelecida, os TKIs de terceira geração (ex.: osimertinibe) demonstraram uma sobrevida livre de progressão (PFS) e atividade no sistema nervoso central (SNC) superiores em comparação aos agentes de primeira geração. No entanto, a eficácia comparativa e a segurança dos EGFR-TKIs de terceira geração versus segunda geração como tratamento de primeira linha para esta população de pacientes permaneciam desconhecidas. Especificamente, não estava claro se um novo agente de terceira geração poderia oferecer uma vantagem clínica sobre o padrão de segunda geração, o afatinibe, com um perfil de segurança mais manejável.

Metodologia
O estudo FHND904 l-Ⅲ-01 foi um ensaio clínico de fase 3, multicêntrico, aberto e randomizado, realizado em diversas instituições na China.

• População: Foram incluídos 346 pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático, previamente não tratado, portadores de mutações de deleção do éxon 19 (Ex19del) ou de éxon 21 p.Leu858Arg (L858R) do EGFR.
• Intervenção: Os pacientes foram designados aleatoriamente (1:1) para receber adonertinibe (FHND9041), um novo EGFR TKI irreversível de terceira geração, 80 mg uma vez ao dia, ou afatinibe, 40 mg uma vez ao dia.
• Estratificação: A randomização foi estratificada pelo tipo de mutação de EGFR (Ex19del vs. L858R) e pela presença de metástase cerebral (sim vs. não).
• Desfechos: O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (PFS) avaliada por revisão central independente cega (BICR). Os desfechos secundários incluíram taxa de resposta objetiva (ORR), duração da resposta (DoR), sobrevida global (OS), eficácia intracraniana e segurança (eventos adversos relacionados ao tratamento e eventos adversos relacionados ao tratamento).
• Análise: A eficácia foi analisada no conjunto de análise total (FAS) e no conjunto por protocolo (PPS). A segurança foi avaliada no conjunto de segurança (pacientes que receberam pelo menos uma dose). As comparações estatísticas utilizaram testes de log-rank estratificados e modelos de riscos proporcionais de Cox.

Resultados Principais

• Sobrevida Livre de Progressão (PFS): O adonertinibe demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na mediana da PFS em comparação ao afatinibe. A mediana da PFS foi de 16,7 meses (IC 95% 14,5–20,8) para o adonertinibe versus 14,5 meses (IC 95% 12,5–16,5) para o afatinibe (Hazard Ratio [HR] 0,70, IC 95% 0,54–0,91; p=0,0087).
• Análise de Subgrupo de Mutação: O benefício de PFS foi impulsionado principalmente por pacientes com a mutação EGFR Ex19del. Neste subgrupo, a mediana da PFS foi de 26,1 meses para o adonertinibe versus 16,5 meses para o afatinibe (HR 0,53, IC 95% 0,36–0,77; p=0,0008). Inversamente, nenhum benefício significativo de PFS foi observado para pacientes com a mutação EGFR L858R (11,2 meses vs. 12,5 meses; HR 0,86; p=0,4122).
• Sobrevida Global (OS): Na data de corte (15 de março de 2025), a mediana da OS foi de 35,2 meses para o adonertinibe e 33,5 meses para o afatinibe (HR 0,92; p=0,6259), não mostrando diferença estatisticamente significativa. No entanto, uma tendência de benefício de OS foi observada no subgrupo Ex19del (HR 0,66; p=0,0915).
• Perfil de Segurança: O adonertinibe exibiu um perfil de segurança mais favorável em relação aos eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) de grau 3 ou superior. A incidência de TRAEs ≥grau 3 foi de 14,0% no grupo adonertinibe em comparação com 36,3% no grupo afatinibe. Especificamente, o adonertinibe apresentou taxas significativamente menores de diarreia (0% vs. 17,0%), rash (0% vs. 4,7%) e mucosite oral (0% vs. 3,5%) de grau 3 ou superior. No entanto, o adonertinibe foi associado a taxas mais altas de toxicidades hematológicas, como diminuição de plaquetas (24,4% vs. 4,1%).
• Eficácia Intracraniana: Entre os pacientes com metástases cerebrais basais, a PFS intracraniana mostrou uma tendência favorecendo o adonertinibe (17,6 meses vs. 14,5 meses; HR 0,68), embora isso não tenha atingido significância estatística (p=0,1565).

Significância e Alegações
Os autores afirmam que este estudo representa o primeiro ensaio clínico randomizado de fase 3 comparando diretamente um EGFR-TKI de terceira geração (adonertinibe) com um agente de segunda geração (afatinibe) no cenário de primeira linha. O estudo conclui que o adonertinibe melhora significativamente a PFS com um perfil de segurança manejável em comparação ao afatinibe para pacientes com NSCLC avançado, previamente não tratado, portadores de mutações sensíveis de EGFR.

O artigo enfatiza que o benefício de eficácia é particularmente pronunciado no subgrupo EGFR Ex19del, sugerindo que o adonertinibe deve ser considerado uma nova opção de tratamento de primeira linha para esta população específica. Os autores observam que, embora os dados de sobrevida global não tenham mostrado uma diferença significativa, a tendência de benefício no subgrupo Ex19del justifica observação adicional. O estudo reconhece limitações, incluindo o recrutamento de apenas pacientes chineses e a necessidade de investigação adicional sobre mecanismos de resistência. Os autores não alegam superioridade sobre agentes de terceira geração como o osimertinibe, nem propõem mudanças imediatas nas diretrizes para o subgrupo L858R, onde nenhum benefício significativo foi observado.