Three versus seven days of apramycin treatment for post-weaning diarrhoea in piglets: clinical and resistance gene outcomes from a cluster-randomised field trial

Resumen Técnico: Tres versus Siete Días de Tratamiento con Apramicina para la Diarrea Post-destete en Lechones

Planteamiento del Problema
La diarrea post-destete (DPD), asociada principalmente con Escherichia coli enterotoxigénica (ETEC), es un factor determinante en el uso de antimicrobianos en la producción porcina. En Dinamarca, los lechones de destete son el grupo de edad que recibe más tratamientos intensivos, y el uso de aminoglucósidos (específicamente apramicina y neomicina) ha aumentado significativamente tras la eliminación del óxido de zinc medicinal y las restricciones regulatorias sobre otros antimicrobianos. Este incremento se correlaciona con el aumento de la resistencia, incluyendo el gen aac(3)-IV, que confiere una susceptibilidad reducida a la apramicina y a la gentamicina.

Si bien la optimización de la duración del tratamiento es una estrategia reconocida para reducir la presión de selección antimicrobiana sin comprometer la eficacia, el Reglamento de la UE (UE) 2019/6 exige el cumplimiento de las duraciones de tratamiento autorizadas enumeradas en la Resumen de las Características del Producto (RCP). El RCP actual para la apramicina especifica un ciclo de 7 días. Existe una necesidad regulatoria y clínica de evidencia controlada para respaldar posibles cambios en la etiqueta hacia duraciones más cortas, ya que los ciclos más breves podrían reducir el consumo total de antimicrobianos manteniendo la curación clínica.

Metodología
El estudio fue un ensayo de campo de no inferioridad, aleatorizado por conglomerados, realizado en una granja comercial danesa de patógenos específicos libres (SPF) entre enero y febrero de 2026.

• Diseño: 28 corrales de cría fueron aleatorizados a nivel de corral para recibir apramicina a través del agua de bebida, ya sea durante 3 días (curso corto) o 7 días (curso estándar).
• Población: Se inscribieron 518 lechones con diarrea (puntuación fecal ≥3) en dos lotes.
• Endpoints (Criterios de valoración):
  • Primario: Curación clínica (puntuación fecal ≤2) al Final del Tratamiento (EOT). Cabe señalar que el EOT ocurrió en el Día 4 para el grupo de 3 días y en el Día 8 para el grupo de 7 días.
  • Secundario: Curación clínica en un punto de tiempo común, el Día 8, tras el inicio del tratamiento para ambos grupos.
  • Microbiológico: Abundancia relativa a nivel de corral del gen de resistencia a la apramicina aac(3)-IV normalizada con 16S rRNA, cuantificada mediante qPCR en subconjuntos de lechones estratificados de ADN agrupado.
• Análisis Estadístico: Se estableció un margen de no inferioridad de −10 puntos porcentuales para la diferencia de riesgo (3 días menos 7 días). Los análisis tuvieron en cuenta la agrupación a nivel de corral mediante ecuaciones de estimación generalizada (GEE).

Resultos Clave

• Eficacia Clínica:
  • Al EOT: No se demostró la no inferioridad. El grupo de 3 días tuvo una tasa de curación del 71.6% (184/257) frente al 78.2% (204/261) en el grupo de 7 días. La diferencia de riesgo fue de −0.063 (IC 95% −0.184 a 0.058), con el límite inferior cruzando el margen de no inferioridad de −0.10.
  • En el Día 8 (Punto de tiempo común): Se demostró la no inferioridad. El grupo de 3 días mostró una tasa de curación del 83.7% (215/257) frente al 78.2% (204/261) en el grupo de 7 días. La diferencia de riesgo fue de +0.055 (IC 95% −0.076 a 0.184), con todo el intervalo de confianza dentro del margen de no inferioridad.
  • Datos de Apoyo: Entre los lechones curados, el grupo de 3 días tuvo mayores probabilidades de alcanzar una puntuación fecal de 1 (normal) frente a 2 (blanda) en ambos puntos de tiempo, aunque ambas puntuaciones representan estados no diarreicos. No se encontraron diferencias significativas en la gravedad de la diarrea residual entre los lechones no curados.
• Dinámica del Gen de Resistencia (aac(3)-IV):
  • Ambos grupos mostraron reducciones significativas en la abundancia de aac(3)-IV a nivel de corral desde el inicio hasta el EOT. La disminución mediana fue mayor en el grupo de 3 días (−2.90) que en el grupo de 7 días (−1.70) al EOT (p = 0.024).
  • En el punto de tiempo común del Día 8, el cambio desde el inicio no difirió significativamente entre los grupos (−1.23 frente a −1.70; p = 0.701).
  • En el grupo de 3 días, la abundancia relativa del gen aumentó entre el EOT y el Día 8, lo que sugiere un efecto rebote tras la interrupción del tratamiento. Sin embargo, en el Día 8, el curso de 3 días no resultó en una mayor abundancia del gen de resistencia en comparación con el curso de 7 días.
• Asociación con la Curación: La abundancia de aac(3)-IV a nivel de corral no se asoció con la curación clínica en los modelos ajustados. Las diferencias a nivel de lote (que probablemente reflejan la composición del patógeno, como la presencia de ETEC F18 resistente a la apramicina en el Lote 2) fueron determinantes más significativos de los resultados de curación que la abundancia del gen de resistencia.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo concluye que un curso de 3 días de apramicina logró resultados clínicos comparables al curso estándar de 7 días cuando se evaluó en un punto de tiempo común post-tratamiento (Día 8), sin evidencia de un aumento en la abundancia del gen de resistencia aac(3)-IV a nivel de corral.

Los autores argumentan que el fallo en demostrar la no inferioridad en el endpoint primario del EOT se debió probablemente a la asimetría en el tiempo de evaluación (Día 4 frente a Día 8), que capturó a los grupos en diferentes etapas de recuperación biológica, en lugar de una verdadera falta de eficacia del curso más corto. El estudio respalda la hipótesis de que la reducción de la duración del tratamiento es una estrategia viable de gestión de antimicrobianos para la DPD, pudiendo reducir el consumo de antimicrobianos en un 57% sin comprometer la eficacia clínica o aumentar la abundancia del gen de resistencia en un estadio de recuperación comparable.

Los hallazgos sugieren que las duraciones de tratamiento actualmente autorizadas pueden ser objeto de reevaluación basándose en la evidencia de ensayos de campo controlados, alineándose con el principio de que la duración del tratamiento debe minimizarse cuando se mantiene la eficacia clínica. Sin embargo, los autores señalan limitaciones, incluyendo el entorno de una sola granja y la falta de un grupo de control no tratado, y llaman a realizar más estudios en diferentes clases de antimicrobianos y contextos de granja para validar estos hallazgos con fines regulatorios.