Three versus seven days of apramycin treatment for post-weaning diarrhoea in piglets: clinical and resistance gene outcomes from a cluster-randomised field trial

Resumo Técnico: Tratamento com Apramicina de Três versus Sete Dias para Diarreia Pós-Desmame em Leitões

Definição do Problema
A diarreia pós-desmame (DPD), primariamente associada à Escherichia coli enterotoxigênica (ETEC), é um dos principais impulsionadores do uso de antimicrobianos na produção suína. Na Dinamarca, os leitões em fase de crescimento são o grupo etário que recebe o tratamento mais intensivo, com o uso de aminoglicosídeos (especificamente apramicina e neomicina) aumentando significativamente após a eliminação do óxido de zinco medicinal e das restrições regulatórias a outros antimicrobianos. Este aumento correlaciona-se com o aumento da resistência, incluindo o gene aac(3)-IV, que confere suscetibilidade reduzida à apramicina e à gentamicina.

Embora a otimização da duração do tratamento seja uma estratégia reconhecida para reduzir a pressão de seleção antimicrobiana sem comprometer a eficácia, o Regulamento da UE (UE) 2019/6 exige a adesão às durações de tratamento autorizadas listadas no Resumo das Características do Produto (RCP). O RCP atual para a apramicina especifica um curso de 7 dias. Existe uma necessidade regulatória e clínica de evidências controladas para apoiar potenciais alterações no rótulo para durações mais curtas, uma vez que cursos mais curtos poderiam reduzir o consumo total de antimicrobianos mantendo a cura clínica.

Metodologia
O estudo foi um ensaio de campo clínico randomizado por agrupamento (cluster-randomised), de não-inferioridade, realizado em um plantel comercial dinamarquês livre de patógenos específicos (SPF) entre janeiro e fevereiro de 2026.

• Desenho: 28 baias de creche foram randomizadas ao nível da baia para receber apramicina via água de bebida, seja por 3 dias (curso curto) ou 7 dias (curso padrão).
• População: 518 leitões com diarreia (escore fecal ≥3) foram incluídos em dois lotes.
• Desfechos:
  • Primário: Cura clínica (escore fecal ≤2) no Fim do Tratamento (EOT). Note que o EOT ocorreu no Dia 4 para o grupo de 3 dias e no Dia 8 para o grupo de 7 dias.
  • Secundário: Cura clínica em um ponto temporal comum no Dia 8 após o início do tratamento para ambos os grupos.
  • Microbiológico: Abundância relativa do gene de resistência à apramicina aac(3)-IV ao nível da baia, normalizada pelo 16S rRNA, quantificada via qPCR em amostras de DNA agrupadas de subconjuntos de leitões.
• Análise Estatística: Uma margem de não-inferioridade de −10 pontos percentuais foi definida para a diferença de risco (3 dias menos 7 dias). As análises consideraram o agrupamento ao nível da baia utilizando equações de estimativas generalizadas (GEE).

Resultos Principais

• Eficácia Clínica:
  • No EOT: A não-inferioridade não foi demonstrada. O grupo de 3 dias apresentou uma taxa de cura de 71,6% (184/257) comparado a 78,2% (204/261) no grupo de 7 dias. A diferença de risco foi de −0,063 (IC 95% −0,184 a 0,058), com o limite inferior cruzando a margem de não-inferioridade de −0,10.
  • No Dia 8 (Ponto Temporal Comum): A não-inferioridade foi demonstrada. O grupo de 3 dias apresentou uma taxa de cura de 83,7% (215/257) versus 78,2% (204/261) no grupo de 7 dias. A diferença de risco foi de +0,055 (IC 95% −0,076 a 0,184), com todo o intervalo de confiança dentro da margem de não-inferioridade.
  • Dados de Suporte: Entre os leitões curados, o grupo de 3 dias teve maiores chances de atingir um escore fecal de 1 (normal) versus 2 (amolecido) em ambos os pontos temporais, embora ambos os escores representem estados não diarreicos. Não foram encontradas diferenças significativas na severidade da diarreia residual entre os leitões não curados.
• Dinâmica do Gene de Resistência (aac(3)-IV):
  • Ambos os grupos mostraram reduções significativas na abundância de aac(3)-IV ao nível da baia do baseline para o EOT. O declínio mediano foi maior no grupo de 3 dias (−2,90) do que no grupo de 7 dias (−1,70) no EOT (p = 0,024).
  • No ponto temporal comum do Dia 8, a mudança em relação ao baseline não diferiu significativamente entre os grupos (−1,23 vs −1,70; p = 0,701).
  • No grupo de 3 dias, a abundância relativa do gene aumentou entre o EOT e o Dia 8, sugerindo um efeito de rebote após a interrupção do tratamento. No entanto, no Dia 8, o curso de 3 dias não resultou em maior abundância do gene de resistência em comparação ao curso de 7 dias.
• Associação com a Cura: A abundância de aac(3)-IV ao nível da baia não foi associada à cura clínica em modelos ajustados. Diferenças ao nível do lote (provavelmente refletindo a composição de patógenos, como a presença de ETEC F18 resistente à apramicina no Lote 2) foram determinantes mais significativos para os resultados de cura do que a abundância do gene de resistência.

Significância e Alegações
O artigo conclui que um curso de 3 dias de apramicina alcançou resultados clínicos comparáveis ao curso padrão de 7 dias quando avaliado em um ponto temporal comum pós-tratamento (Dia 8), sem evidência de aumento na abundância do gene de resistência aac(3)-IV ao nível da baia.

Os autores argumentam que a falha em demonstrar a não-inferioridade no desfecho primário do EOT deveu-se provavelmente à assimetria no tempo de avaliação (Dia 4 vs. Dia 8), que capturou os grupos em diferentes estágios de recuperação biológica, em vez de uma verdadeira falta de eficácia do curso mais curto. O estudo apoia a hipótese de que o encurtamento da duração do tratamento é uma estratégia viável de gestão de antimicrobianos para a DPD, podendo reduzir o consumo de antimicrobianos em 57% sem comprometer a eficácia clínica ou aumentar a abundância do gene de resistência em um estágio de recuperação comparável.

Os achados sugerem que as atuais durações de tratamento autorizadas podem estar abertas a reavaliação com base em evidências de ensaios de campo controlados, alinhando-se ao princípio de que a duração do tratamento deve ser minimizada onde a eficácia clínica é mantida. No entanto, os autores observam limitações, incluindo o ambiente de plantel único e a falta de um grupo controle não tratado, e pedem mais estudos através de diferentes classes de antimicrobianos e contextos de plantel para validar esses achados para fins regulatórios.