On the question of the zwitterionic intermediate in the (3+2) cycloaddition between 2-diphenylphosphinoyl-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole N-oxide and di-t-butyl selenoketone: DFT mechanistic study

Resumen Técnico: Estudio Mecanístico de una Cicloadición (3+2) mediante DFT

Planteamiento del Problema
Este estudio aborda la ambigüedad mecanística que rodea la reacción de cicloadición (3+2) (32CA) entre el N-óxido de 2-difenilfosfinoil-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirrol (1) y la di-ter-butil selenocetona (2). Un trabajo experimental previo realizado por Shioji et al. propuso un mecanismo de dos pasos que involucra un intermedio zwitteriónico (3) que conduce a un producto 1,4,2-oxatiazolidina (4), el cual posteriormente experimenta una retro-cicloadición. Sin embargo, la existencia de este intermedio zwitteriónico era especulativa, ya que no fue aislado ni identificado espectralmente. Además, el estudio original no tuvo en cuenta la formación potencial de regioisómeros de 1,5,2-oxatiazolidinas (7) ni de las diversas formas diastereoméricas (endo/exo) de los aductos. El objetivo principal fue verificar la validez del mecanismo propuesto de pasos sucesivos, de naturaleza zwitteriónica, y determinar la regio y estereoselectividad real de la transformación utilizando métodos computacionales.

Metodología
Los autores emplearon cálculos de la Teoría del Funcional de la Densidad (DFT) al nivel de teoría $\omega$B97xd/6-311+G(d), utilizando el Modelo de Continuo Polarizable (PCM) para simular la reacción en cloroformo. El estudio consistió en:

• Exploración de la Superficie de Energía Potencial (PES): Localización y verificación de todos los puntos críticos (reactivos, intermedios, estados de transición y productos) para cuatro rutas de reacción distintas (A, B, C y D) correspondientes a diferentes orientaciones espaciales y resultados regioquímicos.
• Caracterización: Se utilizaron análisis de frecuencias vibracionales para distinguir los mínimos (cero frecuencias imaginarias) de los estados de transición (una frecuencia imaginaria). Se realizaron cálculos de Coordenada de Reacción Intrínseca (IRC) para confirmar que los estados de transición conectaban correctamente los reactivos, intermedios y productos propuestos.
• Análisis Energético y Geométrico: Se calcularon los parámetros cinéticos (barreras de activación, $\Delta G^\ddagger$) y termodinámicos ($\Delta H$, $\Delta S$, $\Delta G$). Se analizaron los índices de desarrollo de enlace ($l$) y los valores de transferencia de densidad electrónica para caracterizar la naturaleza de los intermedios y los estados de transición.

Resultados Clave
El análisis computacional reveló perfiles de energía distintos para las diferentes rutas:

1. Ruta A (Mecanismo de Pasos Sucesivos): Esta ruta, que involucra reactivos con orientación endo, procede mediante un mecanismo de dos pasos.

   • Comienza con la formación de un complejo de pre-reacción (MCA) sin barrera de activación.
   • El primer estado de transición (TS1A) conduce a un intermedio (3) donde solo se ha formado el enlace O1–C5.
   • Naturaleza del Intermedio 3: El estudio encontró que la transferencia de densidad electrónica entre subestructuras en el intermedio 3 es baja (0.38 e), significativamente menor al ~1e esperado para un zwitterión clásico. Los autores caracterizan esta especie como poseedora de una naturaleza electrónica más cercana a los radicales iónicos que a un verdadero zwitterión.
   • El segundo paso (TS2A) implica la formación del enlace C3–Se4 para cerrar el anillo. Aunque esta ruta es teóricamente posible, es cinéticamente menos favorecida en comparación con las rutas concertadas.

2. Rutas B, C y D (Mecanismos Concertados):

   • La Ruta B conduce a la 1,4,2-oxatiazolidina 4-exo mediante un mecanismo concertado de un solo paso.
   • Las Rutas C y D conducen a las regioisómeras 1,5,2-oxatiazolidinas (7-endo y 7-exo).
   • Preferencia Cinética: La Ruta B es la única ruta cinéticamente permitida, poseyendo una barrera de activación significativamente más baja ($\Delta G^\ddagger = 22.0$ kcal/mol) en comparación con las Rutas C y D (39.4 y 34.5 kcal/mol, respectivamente). Las altas barreras de C y D se atribuyen a la dificultad de formar enlaces entre los átomos de oxígeno y selenio.
   • Preferencia Termodinámica: La Ruta B es también termodinámicamente favorecida, produciendo el producto más estable.

Contribuciones Clave

• Clarificación Mecanística: El estudio refuta la hipótesis de que la reacción procede a través de un intermedio zwitteriónico clásico cinéticamente dominante. Aunque existe una ruta de pasos sucesivos, esta no es la vía principal para la formación del producto.
• Caracterización de Intermedios: La investigación proporciona evidencia de que el intermedio localizado en la ruta de pasos sucesivos no es un zwitterión clásico, sino que probablemente posee un carácter de radical-ión, desafiando la suposición de que las cicloadiciones que contienen azufre/selenio proceden invariablemente mediante intermedios zwitteriónicos.
• Regio y Estereoselectividad: El trabajo identifica definitivamente a 4-exo (1,4,2-oxatiazolidina) como el único producto cinéticamente y termodinámicamente favorecido, explicando por qué no se observan experimentalmente otros regioisómeros (1,5,2-oxatiazolidinas).

Significancia y Afirmaciones
El artículo concluye que la hipótesis previamente propuesta de un mecanismo de pasos sucesivos y de naturaleza zwitteriónica para esta reacción específica no es válida como la vía de reacción principal. En su lugar, la transformación procede predominantemente mediante un mecanismo concertado de un solo paso. Los autores afirman que sus resultados apoyan la suposición teórica más amplia de que, además de los zwitteriones y los dirradicales, otros tipos de intermedios (como aquellos con carácter de radical-ión) pueden aparecer en las rutas de reacción. El estudio explica con éxito la observación experimental del producto específico formado, atribuyéndolo al dominio cinético y termodinámico de la ruta concertada que conduce al aducto 4-exo.