Expanding BRCA1/BRCA2 genomic diversity in the Caribbean: insights from the first national cohort in the Dominican Republic

Resumen Técnico: Expansión de la Diversidad Genómica de BRCA1/BRCA2 en el Caribe

Planteamiento del Problema
A pesar de la expansión global de las pruebas de cáncer hereditario, las poblaciones del Caribe siguen estando significativamente subrepresentadas en los conjuntos de datos de referencia de BRCA1/BRCA2. Este sesgo eurocéntrico en las bases de datos públicas de variantes (por ejemplo, ClinVar) conduce a una sobreclasificación de las variantes como Variantes de Significado Incierto (VUS, por sus siglas en inglés) en grupos subrepresentados, lo que dificulta la evaluación precisa del riesgo, el asesoramiento genético y la implementación equitativa de la medicina de precisión. Específicamente, la República Dominicana, con su única ascendencia genómica trihíbrida (indígena taína, europea ibérica y africana occidental/central), carece de una caracterización a gran escala de su espectro de variantes germinales de BRCA. La literatura existente a menudo no logra distinguir a las poblaciones caribeñas de las cohortes afroamericanas o de mestizos latinoamericanos, a pesar de sus historias demográficas distintas.

Metodología
Este estudio presenta un análisis retrospectivo de una cohorte de referencia clínica de la República Dominicana.

• Cohorte: 64 de 648 individuos (tras excluir a un no residente) que se sometieron a pruebas clínicas de BRCA1/BRCA2 entre 2022 y 2025 en Referencia Laboratorio Clínico en Santo Domingo.
• Secuenciación: Se utilizaron dos plataformas complementarias de Secuenciación de Nueva Generación (NGS): el panel Illumina AmpliSeq™ BRCA en un secuenciador MiSeq y el Thermo Fisher Genexus™ Integrated Sequencer con el ensayo Oncomine™ BRCA Assay GX.
• Análisis: Las variantes se estandarizaron utilizando la nomenclatura HGVS (secuencias de referencia NM_007294.4 y NM_000059.4) y se clasificaron de acuerdo con las directrices ACMG/AMP.
• Contexto Comparativo: Las 15 variantes patogénicas identificadas se contrastaron con conjuntos de datos curados de individuos de ascendencia africana y cohortes publicadas de países latinoamericanos (México, Brasil, Colombia, Perú, Argentina, Chile) para evaluar la superposición o posibles efectos fundadores.

Resultados Clave

• Tasa de Positividad: Se identificaron variantes de BRCA patogénicas o probablemente patogénicas en 27 individuos, lo que arroja una tasa de positividad del 4.2% (IC del 95%, 2.9–6.0%).
• Espectro de Variantes: Se identificó un total de 15 variantes patogénicas distintas: 8 en BRCA1 (40.7% de los portadores) y 7 en BRCA2 (59.3% de los portadores).
• Tipos de Variantes: El espectro incluyó deleciones/inserciones de cambio de marco de lectura (frameshift), variantes de ganancia de parada (nonsense), una sustitución de sentido erróneo (missense) y una variante de sitio de empalme canónico.
• Variantes Recurrentes: La variante más frecuente fue BRCA2 c.6486_6489del (p.Lys2162fs), encontrada en 7 portadores (25.9% de la cohorte positiva). Sin embargo, esta variante ha sido reportada globalmente (Europa, América del Norte, Asia, América Latina y África), lo que impide la confirmación de un efecto fundador específico dominicano basándose en los datos actuales.
• Distribución Geográfica: Los portadores se distribuyeron por todo el país, con un 51.9% residiendo en la provincia de Santo Domingo, lo que refleja la base de derivación clínica más que un agrupamiento espacial distintivo.
• Carga de VUS: 55 individuos (8.5%) portaban una VUS como único hallazgo. Notablemente, 5 de los 27 portadores de variantes patogénicas también portaban una VUS concurrente. La VUS más común fue BRCA2 c.9976A>T (K3326X), una variante truncante de baja penetrancia.
• Hallazgos Comparativos:
  • América Latina: Hubo una superposición parcial con países vecinos (por ejemplo, BRCA1 c.4327C>T compartida con México; BRCA2 c.2808_2811del compartida con Brasil, Colombia, Perú). Sin embargo, el espectro dominicano no reflejó los alelos de alta frecuencia que típicamente definen a las cohortes "hispano/latino" en metaanálisis más amplios.
  • Ascendencia Africana: 8 de las 15 variantes patogénicas (53%) tenían reportes previos en cohortes de ascendencia africana autorreportada (SRAA). Sin embargo, el análisis granular indicó que solo BRCA1 c.815_824dup cumplía con los criterios de origen "posiblemente africano"; las demás estaban ampliamente distribuidas en poblaciones no africanas.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores afirman que este estudio proporciona el primer conjunto de datos de referencia nacional para las variantes patogénicas de BRCA1/BRCA2 en la República Dominicana y la región del Caribe. La significancia del trabajo se enmarca de la siguiente manera:

1. Representación Genómica: Aborda la escasez de datos para las poblaciones afrocaribeñas, que históricamente han sido excluidas de los estudios de genómica del cáncer hereditario debido a la falta de datos cualificables.
2. Utilidad Clínica: El catálogo de 15 variantes apoya una mejor interpretación de las variantes y reduce la dependencia de clasificaciones inciertas para los pacientes dominicanos. Facilita un asesoramiento genético más preciso y las pruebas en cascada para familiares en riesgo.
3. Oncología de Precisión: Al clarificar el estado patogénico de variantes específicas, el estudio permite una mejor identificación de pacientes elegibles para inhibidores de PARP y quimioterapia basada en platino.
4. Datos Fundacionales: Los autores declaran explícitamente que, si bien no se puede confirmar un efecto fundador para BRCA2 c.6486_6489del sin un análisis de haplotipos, este conjunto de datos sirve como la base necesaria para futuros estudios de genómica poblacional y la eventual confirmación de mutaciones fundadoras en la región.

El artículo mantiene un tono modesto, reconociendo limitaciones como la naturaleza de la cohorte basada en derivación clínica (lo que impide estimaciones de prevalencia a nivel poblacional), el pequeño número de portadores patogénicos (n=27) y la falta de marcadores informativos de ascendencia directa o análisis de haplotipos en el presente estudio. Los autores posicionan este trabajo como un primer paso crítico hacia una medicina de precisión más equitativa en el Caribe, en lugar de una conclusión definitiva sobre todo el paisaje genómico de la región.