Risk of Diabetic Ketoacidosis with Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists: A Systematic Review and Meta-analysis

Resumen Técnico: Riesgo de cetoacidosis diabética con agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1

Planteamiento del problema
Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1 RA) se han convertido en un pilar fundamental en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y la obesidad debido a su eficacia en el control glucémico, la reducción de peso y los beneficios cardiovasculares. Sin embargo, han surgido preocupaciones de seguridad con respecto a su potencial para inducir cetoacidosis diabética (CAD), incluyendo variantes euglucémicas. Si bien la CAD se asocia clásicamente con una deficiencia absoluta de insulina en la diabetes tipo 1 (DT1), esta puede ocurrir en la DMT2 bajo estrés fisiológico. La magnitud del riesgo específico de CAD asociado con el uso de GLP-1 RA en diferentes poblaciones de pacientes sigue siendo objeto de investigación, lo que requiere una síntesis exhaustiva de la evidencia actual para guiar la práctica clínica.

Metodología
Este estudio es una revisión sistemática y metanálisis realizado de acuerdo con las directrices de los Elementos de Informe de Preferencia para las Revisiones Sistemáticas y los Metanálisis (PRISMA).

• Fuentes de datos: Se realizó una búsqueda exhaustiva en PubMed, Scopus y la Cochrane Library, cubriendo publicaciones desde su inicio hasta junio de 2025.
• Estrategia de búsqueda: Las palabras clave incluyeron GLP-1 RA específicos (semaglutida, liraglutida, dulaglutida, exenatida, lixisenatida) y resultados relacionados con la cetoacidosis diabética (CAD, cetoacidosis euglucémica).
• Criterios de selección: La revisión incluyó estudios en humanos (ensayos controlados aleatorizados y estudios observacionales) que involucraron a adultos (>18 años) tratados con GLP-1 RA que reportaron resultados de CAD. Se excluyeron las publicaciones no en inglés, editoriales y cartas sin datos originales, así como los estudios en animales.
• Extracción de datos: Tres revisores independientes extrajeron datos sobre el diseño del estudio, el país, el GLP-1 RA específico utilizado, el número total de usuarios y la incidencia de CAD.
• Análisis estadístico: Los cálculos del metanálisis se realizaron utilizando Comprehensive Meta-Analysis (Versión 4.0). Se empleó un modelo de efectos aleatorios para dar cuenta de la heterogeneidad entre los estudios. La heterogeneidad se cuantificó mediante la Q de Cochran y el estadístico $I^2$, definiéndose una heterogeneidad significativa como $P < 0,05$ para Q e $I^2 > 50\%$. Se realizaron análisis de subgrupos por separado para pacientes con DT1 y DMT2.

Contribuciones clave y resultados
El análisis cribó 625 estudios únicos, incluyendo finalmente 32 estudios que comprenden un total de 327.465 usuarios de GLP-1 RA.

• Incidencia general: El metanálisis agrupado estimó que la frecuencia de CAD entre todos los usuarios de GLP-1 RA fue del 0,7% (IC del 95%: 0,4–1,4). Se observó una heterogeneidad sustancial ($I^2 = 98\%$).
• Análisis de subgrupo (DT1): En el subgrupo de 17 estudios que involucraron a pacientes con DT1, la frecuencia estimada de CAD fue significativamente mayor, situándose en el 2,0% (IC del 95%: 1,1–3,3; $I^2 = 53\%$).
• Análisis de subgrupo (DMT2): En el subgrupo de 12 estudios que involucraron a pacientes con DMT2, la frecuencia estimada fue del 0,3% (IC del 95%: 0,1–0,8; $I^2 = 99\%$).

Discusión de mecanismos y contexto
Los autores discuten los mecanismos plausibles para el riesgo observado, particularmente en la DT1. Un factor impulsor primario parece ser la reducción de las dosis de insulina tras la iniciación del GLP-1 RA, ya sea de forma intencionada para prevenir la hipoglucemia o secundaria a la reducción de la ingesta calórica debido a las náuseas y la supresión del apetito. El artículo señala que los eventos de CAD en los ensayos de DT1 (por ejemplo, ADJUNCT ONE y ADJUNCT TWO) fueron a menudo desencadenados por factores como infecciones intercurrentes, fallos en la bomba o terapia de insulina perioperatoria inadecuada, junto con las reducciones de la dosis de insulina.

También se destaca la interacción con otras terapias. Si bien la terapia combinada con inhibidores de SGLT2 sigue siendo un área de investigación, el artículo señala que la evidencia aleatorizada en poblaciones seleccionadas ha sido tranquilizadora, sugiriendo que el riesgo depende más de la selección del paciente y el manejo de la insulina que de la combinación de fármacos en sí. Además, el artículo reconoce que la reducción de la ingesta calórica puede promover la producción de cetonas incluso sin una hiperglucemia marcada, lo que potencialmente conduce a una CAD euglucémica.

Significancia y limitaciones
El estudio concluye que, si bien la CAD entre los usuarios de GLP-1 RA es poco común en general (0,7%), es clínicamente más relevante en grupos susceptibles, específicamente adultos con DT1 que reciben terapia adyuvante e individuos que se someten a una desescalada rápida de insulina. Los autores enfatizan que se justifica una selección cuidadosa de los pacientes y una titulación gradual de la insulina.

El artículo reconoce modestamente varias limitaciones:

1. Diseño del estudio: La mayoría de los estudios incluidos no estaban diseñados primordialmente para detectar diferencias en el riesgo de CAD, dado que la CAD es un desenlace poco frecuente.
2. Sesgo: Los estudios observacionales del mundo real son susceptibles de confusión residual y sesgo de indicación.
3. Granularidad de los datos: El análisis dependió de datos agregados a nivel de estudio en lugar de datos de pacientes individuales, lo que limita la exploración de las relaciones dosis-respuesta.
4. Generalizabilidad: La base de evidencia está dominada por regiones y sistemas de salud específicos, lo que puede limitar la aplicabilidad a poblaciones subrepresentadas.

Los autores afirman que estas limitaciones resaltan la necesidad de estudios sistemáticos y prospectivos de gran escala para definir con mayor precisión la relación entre los agonistas del receptor de GLP-1 y el riesgo de CAD.