Risk of Diabetic Ketoacidosis with Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists: A Systematic Review and Meta-analysis

Resumo Técnico: Risco de Cetoacidose Diabética com Agonistas do Receptor do Peptídeo Semelhante ao Glucagon-1

Definição do Problema
Os Agonistas do Receptor do Peptídeo Semelhante ao Glucagon-1 (GLP-1 RAs) tornaram-se um pilar no manejo do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e da obesidade devido à sua eficácia no controle glicêmico, redução de peso e benefícios cardiovasculares. No entanto, surgiram preocupar de segurança em relação ao seu potencial para induzir cetoacidose diabética (CAD), incluindo variantes euglicêmicas. Embora a CAD seja classicamente associada à deficiência absoluta de insulina no diabetes tipo 1 (DM1), ela pode ocorrer no DM2 sob estresse fisiológico. A magnitude do risco específico de CAD associado ao uso de GLP-1 RAs em diferentes populações de pacientes permanece um objeto de investigação, necessitando de uma síntese abrangente das evidências atuais para guiar a prática clínica.

Metodologia
Este estudo é uma revisão sistemática e metanálise conduzida de acordo com as diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).

• Fontes de Dados: Uma busca abrangente foi realizada nas bases PubMed, Scopus e Cochrane Library, cobrindo publicações desde o início até junho de 2025.
• Estratégia de Busca: As palavras-chave incluíram GLP-1 RAs específicos (semaglutida, liraglutida, dulaglutida, exenatida, lixisenatida) e desfechos relacionados à cetoacidose diabética (CAD, cetoacidose euglicêmica).
• Critérios de Seleção: A revisão incluiu estudos em humanos (ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais) envolvendo adultos (>18 anos) tratados com GLP-1 RAs que relataram desfechos de CAD. Publicações não em inglês, editoriais, cartas sem dados originais e estudos em animais foram excluídos.
• Extração de Dados: Três revisores independentes extraíram dados sobre o desenho do estudo, país, GLP-1 RA específico utilizado, número total de usuários e incidência de CAD.
• Análise Estatística: Os cálculos meta-analíticos foram realizados utilizando o Comprehensive Meta-Analysis (Versão 4.0). Um modelo de efeitos aleatórios foi empregado para considerar a heterogeneidade entre os estudos. A heterogeneidade foi quantificada usando o Q de Cochran e o estatístico $I^2$, com heterogeneidade significativa definida como $P < 0,05$ para Q e $I^2 > 50\%$. Análises de subgrupo foram conduzidas separadamente para pacientes com DM1 e DM2.

Principais Contribuições e Resultados
A análise triou 625 estudos únicos, incluindo finalmente 32 estudos que compreenderam um total de 327.465 usuários de GLP-1 RA.

• Incidência Global: A metanálise combinada estimou a frequência de CAD entre todos os usuários de GLP-1 RA em 0,7% (95% CI: 0,4–1,4). Observou-se heterogeneidade substancial ($I^2 = 98\%$).
• Análise de Subgrupo (DM1): No subgrupo de 17 estudos envolvendo pacientes com DM1, a frequência estimada de CAD foi significamente maior, em 2,0% (95% CI: 1,1–3,3; $I^2 = 53\%$).
• Análise de Subgrupo (DM2): No subgrupo de 12 estudos envolvendo pacientes com DM2, a frequência estimada foi de 0,3% (95% CI: 0,1–0,8; $I^2 = 99\%$).

Discussão de Mecanismos e Contexto
Os autores discutem mecanismos plausíveis para o risco observado, particularmente no DM1. Um principal motor parece ser a redução das doses de insulina após o início do GLP-1 RA, seja intencionalmente para prevenir hipoglicemia ou secundariamente à redução da ingestão calórica devido a náuseas e supressão do apetite. O artigo observa que eventos de CAD em ensaios de DM1 (ex: ADJUNCT ONE e ADJUNCT TWO) foram frequentemente desencadeados por fatores como infecção intercorrente, mau funcionamento da bomba ou terapia de insulina perioperatória inadequada, juntamente com reduções na dose de insulina.

A interação com outras terapias também é destacada. Embora a terapia combinada com inibidores de SGLT2 permaneça uma área de investigação, o artigo observa que as evidências randomizadas em populações selecionadas têm sido tranquilizadoras, sugerindo que o risco depende mais da seleção do paciente e do manejo da insulina do que da combinação de drogas em si. Adicionalmente, o artigo reconhece que a redução da ingestão calórica pode promover a produção de cetonas mesmo sem hiperglicemia marcada, levando potencialmente à CAD euglicêmica.

Significância e Limitações
O estudo conclui que, embora a CAD entre usuários de GLP-1 RA seja incomum no geral (0,7%), ela é clinicamente mais relevante em grupos suscetíveis, especificamente adultos com DM1 recebendo terapia adjuvante e indivíduos passando por desescalonamento rápido de insulina. Os autores enfatizam que uma seleção cuidadosa de pacientes e uma titulação gradual de insulina são necessárias.

O artigo reconhece modestamente diversas limitações:

1. Desenho do Estudo: A maioria dos estudos incluídos não foi primariamente dimensionada para detectar diferenças no risco de CAD, visto que a CAD é um desfecho raro.
2. Viés: Estudos observacionais do mundo real são suscetíveis a confusão residual e viés de indicação.
3. Granularidade dos Dados: A análise dependeu de dados agregados por estudo em vez de dados de pacientes individuais, limitando a exploração de relações dose-resposta.
4. Generalização: A base de evidências é dominada por regiões e sistemas de saúde específicos, o que pode limitar a aplicabilidade a populações sub-representadas.

Os autores afirmam que essas limitações destacam a necessidade de estudos sistemáticos, prospectivos e de grande escala para definir com mais precisão a relação entre agonistas do receptor de GLP-1 e o risco de CAD.