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Unsupervised Clustering Reveals Clinically Distinct Sepsis Phenotypes and Racial Disparities in ICU Outcome Classification: A Retrospective Cohort Study Using MIMIC-IV and eICU

Este estudio de cohorte retrospectivo que utiliza datos de MIMIC-IV y eICU identifica cuatro fenotipos de sepsis distintos con riesgos de mortalidad variables, pero revela que las características basadas en la creatinina influyen desproporcionadamente en la asignación de fenotipos en pacientes negros, lo que conduce a una posible clasificación errónea de la gravedad al alza y destaca sesgos críticos de medición racial en los enfoques de agrupamiento no supervisado.

Autores originales: Shreya Shahu, Jagdish Pimple

Publicado 2026-07-31

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CC BY 4.0

Autores originales: Shreya Shahu, Jagdish Pimple

Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Esta es una explicación generada por IA del artículo a continuación. No ha sido escrita ni avalada por los autores. Para mayor precisión técnica, consulte el artículo original. Leer descargo de responsabilidad completo

Imagina que eres un detective intentando resolver un misterio, pero las pistas que buscas son un poco complicadas. En el mundo de la medicina, existe una condición aterradora llamada sepsis. Piensa en la sepsis no como un solo monstruo, sino como una tormenta caótica que puede ocurrir de diferentes maneras. A veces la tormenta se trata principalmente del hígado, otras veces es del corazón, y otras veces es de la sangre calentándose demasiado. Debido a que la tormenta se ve diferente para cada persona, los médicos han estado tratando de usar computadoras para clasificar a los pacientes en diferentes "equipos" o grupos, llamados fenotipos, para poder tratarlos mejor. Esto es como intentar clasificar una pila de piezas de LEGO mezcladas en cajas separadas: una caja para las piezas rojas, otra para las azules, y así sucesivamente. El objetivo es asegurarse de que cada paciente reciba la herramienta adecuada para su tormenta específica.

Sin embargo, hay un inconveniente. A veces, las herramientas que usamos para clasificar las piezas pueden estar un poco rotas o sesgadas. Una de las herramientas más comunes que usan los médicos para comprobar qué tan enfermo está un paciente involucra un número llamado creatinina. Piensa en la creatinina como una tarjeta de puntuación para medir qué tan bien funcionan tus riñones. Pero aquí está el giro: esta tarjeta de puntuación no solo mide la salud renal; también mide accidentalmente cuánto músculo tienes. Dado que las personas con más músculo tienen naturalmente puntuaciones más altas, y dado que la masa muscular varía entre diferentes grupos raciales, esta tarjeta de puntuación puede engañar a la computadora. Si la computadora no lo sabe, podría pensar que una persona sana está muy enferma solo por su raza. Este artículo plantea una gran pregunta: ¿Están nuestros detectives computacionales clasificando a los pacientes con sepsis de manera justa, o están siendo engañados por esta tarjeta de puntuación basada en el músculo?

El Gran Duelo de Clasificación de la Sepsis

En este estudio, los investigadores Shreya Shahu y Jagdash Pimple decidieron jugar a ser detectives con una enorme pila de datos médicos. Examinaron registros de más de 5,800 pacientes adultos en la UCI que padecían sepsis. Su misión era ver si podían usar un programa de computadora llamado "agrupamiento no supervisado" (unsupervised clustering) para encontrar grupos naturales de pacientes. Imagina que tienes una bolsa gigante de canicas de diferentes colores y tamaños, y las agitas hasta que naturalmente se dividen en cuatro pilas separadas sin que nadie les diga a dónde ir. Eso fue lo que la computadora hizo con los datos de los pacientes.

La computadora encontró cuatro grupos distintos, o "fenotipos", que eran tan diferentes entre sí como el día es de la noche:

Fenotipo A (El Grupo de Problemas Hepáticos): Un grupo pequeño (aproximadamente 3.4% de los pacientes) donde el hígado era el problema principal, con niveles de bilirrubina muy altos. Eran los pacientes más jóvenes, pero tenían un alto riesgo de morir (63% en 28 días).
Fenotipo B (El Grupo Tranquilo): El grupo más grande (46.6%), que era sorprendentemente estable. Sus corazones no se aceleraban, su presión arterial estaba bien y tenían la tasa de mortalidad más baja (29%).
Fenotipo C (El Grupo Caliente y Rápido): Un grupo grande (42.3%) con fiebre, frecuencias cardíacas rápidas y recuentos de plaquetas altos. Estaban en un punto medio de peligro (tasa de mortalidad del 31%).
Fenotipo D (El Grupo de Crisis): Un grupo más pequeño pero muy peligroso (7.8%) con niveles de lactato extremadamente altos (8.02 mmol/L), temperatura corporal baja y una tasa de mortalidad muy alta (68%).

Los investigadores estaban emocionados porque estos grupos eran reales. Probaron sus hallazgos en una segunda base de datos, completamente diferente, de casi 20,000 pacientes de 208 hospitales distintos, y los mismos cuatro grupos aparecieron de nuevo. La computadora fue buena clasificándolos, demostrando que estos cuatro tipos de sepsis son cosas biológicas reales, no solo un error fortuito.

La Trampa Oculta: El Sesgo de la Creatinina

Pero entonces, los investigadores notaron algo extraño. Empezaron a observar las "tarjetas de puntuación" (las características de los datos) que la computadora utilizaba para clasificar a los pacientes. Una de las tarjetas de puntuación más importantes era la creatinina.

Aquí es donde el misterio se profundiza. Los investigadores descubrieron que los pacientes negros tenían niveles de creatinina significativamente más altos que los pacientes blancos (una mediana de 1.50 mg/dL frente a 1.30 mg/dL). Esto no se debe necesariamente a que los pacientes negros tuvieran peores riñones; es en parte porque, en promedio, los pacientes negros tienden a tener más masa muscular, lo que naturalmente produce más creatinina.

La computadora, siendo un robot de mente literal, no sabía la diferencia entre "creatinina alta debido al músculo" y "creatinina alta debido a la insuficiencia renal". Solo veía el número alto y pensaba: "¡Oh, este paciente debe estar súper enfermo!".

Para probar esto, los investigadores jugaron al juego del "¿Qué pasaría si?". Le dijeron a la computadora que olvidara la creatinina por completo e intentara clasificar a los pacientes de nuevo.

El Resultado: Cuando eliminaron la pista de la creatinina, casi la mitad de los pacientes negros (49.4%) fueron movidos a un grupo diferente. Solo el 46.3% de los pacientes blancos fueron movidos.
La Gran Revelación: Muchos pacientes negros que originalmente fueron clasificados en el grupo más peligroso (Fenotipo D) fueron movidos a un grupo más seguro una vez que la pista de la creatinina desapareció.

Esto sugiere que la computadora estaba "clasificando erróneamente hacia arriba" a los pacientes negros. Los estaba poniendo en la caja de "Peligro Crítico" no porque estuvieran realmente más enfermos, sino porque su masa muscular hacía que su puntuación de creatinina pareciera alarmante. Los investigadores encontraron que en el grupo del Fenotipo D, los pacientes negros tenían en realidad una tasa de mortalidad menor (57.4%) que los pacientes blancos (68.8%). Si fueran realmente los más enfermos, deberían haber muerto con más frecuencia, no menos. Esta paradoja sugiere que la computadora se equivocó sobre qué tan enfermos estaban.

Lo Que Esto Significa para el Futuro

El estudio concluye que, si bien el agrupamiento no supervisado es una herramienta poderosa para encontrar diferentes tipos de sepsis, tiene un punto ciego. La tarjeta de puntuación de la creatinina, que es un estándar en los chequeos médicos, introduce un sesgo racial que puede hacer que los pacientes negros parezcan más enfermos de lo que realmente están.

Los autores sugieren que, antes de que los hospitales comiencen a usar estos sofisticados sistemas de clasificación por computadora para decidir quién recibe el tratamiento más agresivo, deben verificar este tipo de sesgos. El hecho de que una computadora diga que un paciente está en el grupo de "Peligro Crítico" no significa que tenga razón si la computadora está siendo engañada por un número basado en el músculo. El objetivo es asegurar que la medicina de precisión trate a todos de manera justa, independientemente de su raza o de cuánta masa muscular tengan. Los investigadores no dijeron que el problema esté resuelto, pero sí demostraron que el problema existe y que debemos ser cuidadosos con nuestros detectives digitales.

Resumen Técnico: El agrupamiento no supervisado revela fenotipos de sepsis clínicamente distintos y disparidades raciales en la clasificación de resultados en la UCI

Planteamiento del problema
La sepsis es un síndrome heterogéneo responsable de aproximadamente 11 millones de muertes anuales; sin embargo, a menudo se gestiona como una única entidad clínica. Aunque se ha propuesto el uso de aprendizaje automático no supervisado para identificar distintos fenotipos de sepsis a partir de registros de salud electrónicos (EHR) para permitir la medicina de precisión, los estudios existentes han pasado por alto en gran medida si las variables clínicas utilizadas para el agrupamiento introducen un sesgo demográfico sistemático. Específicamente, este estudio investiga si la creatinina sérica —un marcador estándar de la función renal incluido en las puntuaciones de gravedad como el SOFA— influye desproporcionadamente en la asignación del fenotipo en pacientes negros. Esto es crítico porque se sabe que los niveles de creatinina sérica varían sistemáticamente entre grupos raciales debido a diferencias en la masa muscular promedio en lugar de la función renal por sí sola, un factor que ha llevado a la eliminación de la raza en los cálculos de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR). Los autores plantean la hipótesis de que los modelos de agrupamiento no supervisados que dependen de la creatinina pueden clasificar erróneamente a los pacientes negros en fenotipos más graves, creando una fuente de sesgo de medición racial en el soporte de decisiones clínicas.

Metodología
El estudio empleó un diseño de cohorte retrospectiva utilizando dos grandes bases de datos de UCI desidentificadas:

Cohorte de descubrimiento: MIMIC-IV (versión 3.1), que contiene datos de Beth Israel Deaconess Medical Center (2008–2022).
Cohorte de validación externa: eICU Collaborative Research Database (2014–2015), que abarca 208 hospitales de EE. UU.

Procesamiento de datos y extracción de características:

Población: Pacientes adultos (≥18 años) con sepsis (códigos ICD-10 A41%, R65%) y una estancia en la UCI ≥24 horas.
Características: 24 variables clínicas extraídas de las primeras 24 horas de ingreso en la UCI, incluyendo signos vitales (frecuencia cardíaca, PAM, SpO2, temperatura, frecuencia respiratoria) y valores de laboratorio (creatinina, lactato, WBC, bilirrubina, plaquetas).
Preprocesamiento: Los valores faltantes se imputaron mediante imputación de la mediana; las variables continuas se estandarizaron a media cero y varianza unitaria.

Agrupamiento y modelado:

Descubrimiento de fenotipos: Se aplicó el agrupamiento K-Means a la cohorte MIMIC-IV. El número óptimo de grupos ( $k$ ) se determinó mediante el coeficiente de silueta, seleccionando $k=4$ . El algoritmo se inicializó 20 veces con diferentes semillas para asegurar la estabilidad.
Clasificación: Se entrenó un clasificador de Bosque Aleatorio (Random Forest) con las etiquetas de fenotipo de MIMIC-IV (60% entrenamiento, 20% validación, 20% prueba) y se aplicó directamente a la cohorte eICU sin reentrenamiento para evaluar la generalizabilidad.
Análisis de sesgo:
- Sensibilidad de la creatinina: El procedimiento de agrupamiento se repitió tras eliminar todas las variables relacionadas con la creatinina. La proporción de pacientes cuya asignación de fenotipo cambió se comparó entre pacientes negros y blancos utilizando el Índice de Rand Ajustado (ARI).
- Equidad en salud: Los análisis estratificados por raza evaluaron la distribución de fenotipos y los resultados de mortalidad. Se utilizó la regresión logística multivariante para determinar si la raza seguía siendo un predictor independiente de la asignación al fenotipo de alta mortalidad tras ajustar por la creatinina y otros marcadores de gravedad.
- Interpretabilidad: Se calcularon los valores de SHapley Additive exPlanations (SHAP) para identificar la importancia de las características.

Resultos clave

Identificación de fenotipos: Se identificaron cuatro fenotipos distintos en la cohorte MIMIC-IV ( $N=5,888$ $N = 5, 888$ ):
- Fenotipo A (3.4%): Dominancia de insuficiencia hepática (bilirrubina alta), mortalidad a 28 días del 63%.
- Fenotipo B (46.6%): Hemodinámicamente estable, menor mortalidad (29%).
- Fenotipo C (42.3%): Hiperdinámico/febril, mortalidad intermedia (31%).
- Fenotipo D (7.8%): Crisis metabólica/lactato alto (8.02 mmol/L), mayor mortalidad (68%).
Validación externa: El clasificador de Bosque Aleatorio alcanzó una precisión de prueba del 89.5% en MIMIC-IV y reprodujo con éxito los perfiles biológicos y la clasificación de mortalidad (D > A > C > B) en la cohorte eICU ( $N=19,609$ ) sin reentrenamiento, obteniendo un AUC de 0.721.
Disparidades raciales y sesgo de la creatinina:
- La raza predijo significativamente la asignación del fenotipo ( $\chi^2=34.0, p=0.0007$ ).
- Los pacientes negros tuvieron una mediana de creatinina sérica significativamente mayor que los pacientes blancos (1.50 vs. 1.30 mg/dL, $p<0.001$ ).
- Análisis de sensibilidad: Al eliminar la creatinina, el 49.4% de los pacientes negros fueron reasignados a un fenotipo diferente en comparación con el 46.3% de los pacientes blancos. Notablemente, casi el 90% de los pacientes negros reasignados pertenecían originalmente al Fenotipo C.
- Paradoja de la mortalidad: Dentro del Fenotipo D, el de mayor riesgo, los pacientes negros exhibieron una mortalidad paradójicamente menor (57.4%) en comparación con los pacientes blancos (68.8%), lo que sugiere que los pacientes negros en este grupo podrían haber sido clasificados erróneamente en una categoría de mayor gravedad debido a los niveles de creatinina.
- Mediación: La regresión logística multivariante mostró que, si bien la raza estaba inicialmente asociada con la asignación al fenotipo de alta mortalidad, esta asociación desapareció tras ajustar por la creatinina sérica y otros marcadores de gravedad (Negros: OR = 0.72, $p=0.110$ ), indicando que la creatinina media la disparidad.
Importancia de las características: Aunque el análisis SHAP clasificó la creatinina solo en el puesto 15º/16º de importancia global, su eliminación alteró desproporcionadamente las asignaciones para los pacientes negros, demostrando que las métricas de importancia global son insuficientes para detectar el sesgo demográfico.

Significado y afirmaciones
El artículo afirma proporcionar la primera evidencia de que los modelos de fenotipado de sepsis no supervisados pueden introducir un sesgo de medición racial a través de características basadas en la creatinina. Los autores argumentan que:

Sesgo de medición, no sesgo algorítmico: La disparidad observada se origina en la medición misma (la variación fisiológica de la creatinina por raza) y no en el algoritmo de aprendizaje automático.
Mala clasificación de la gravedad hacia arriba: Los hallazgos sugieren que los pacientes negros pueden ser asignados sistemáticamente a fenotipos de mayor gravedad (y, por tanto, recibir potencialmente intervenciones más agresivas) basándose en diferencias demográficas en la creatinina en lugar de en la verdadera gravedad fisiológica.
Limitaciones de las métricas globales: Las medidas convencionales de importancia de características (como SHAP) pueden fallar al identificar el sesgo demográfico si una característica tiene una importancia global baja pero una alta influencia dentro de subpoblaciones específicas.
Implicación clínica: Antes de desplegar sistemas de fenotipado de sepsis para el soporte de decisiones clínicas, deben evaluarse para el sesgo de medición racial. El estudio concluye que la evaluación de la equidad debería convertirse en un componente rutinario del desarrollo y la validación de los sistemas de fenotipado clínico para asegurar que la medicina de precisión mejore los resultados de manera equitativa en poblaciones diversas.

Los autores mantienen un tono modesto, reconociendo las limitaciones como el origen de centro único de la cohorte de descubrimiento, los datos de raza autorreportados y la suposición de que eliminar la creatinina produce una solución "más justa" (lo cual requiere mayor investigación con biomarcadores alternativos como la cistatina C). No proponen algoritmos nuevos específicos, sino que hacen un llamado a una evaluación rigurosa del sesgo en los modelos existentes y futuros.

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