Unsupervised Clustering Reveals Clinically Distinct Sepsis Phenotypes and Racial Disparities in ICU Outcome Classification: A Retrospective Cohort Study Using MIMIC-IV and eICU

Resumo Técnico: Agrupamento Não Supervisionado Revela Fenótipos de Sepse Clinicamente Distintos e Disparidades Raciais na Classificação de Desfechos em UTI

Definição do Problema
A sepse é uma síndrome heterogênea responsável por aproximadamente 11 milhões de mortes anualmente, embora seja frequentemente gerenciada como uma entidade clínica única. Embora o aprendizado de máquina não supervisionado tenha sido proposto para identificar fenótipos distintos de sepse a partir de registros eletrônicos de saúde (EHRs) para viabilizar a medicina de precisão, estudos existentes têm amplamente negligenciado se as variáveis clínicas utilizadas para o agrupamento introduzem viés demográfico sistemático. Especificamente, o estudo investiga se a creatinina sérica — um marcador padrão de função renal incluído em escores de gravidade como o SOFA — influencia desproporcionalmente a atribuição de fenótipo em pacientes negros. Isso é crítico porque os níveis de creatinina sérica são conhecidos por variar sistematicamente entre grupos raciais devido a diferenças na massa muscular média, em vez de apenas na função renal, um fator que levou à remoção da raça nos cálculos da taxa de filtração glomerular estimada (eGFR). Os autores hipotetizam que modelos de agrupamento não supervisionados que dependem da creatinina podem inadvertidamente classificar erroneamente pacientes negros em fenótipos mais graves, criando uma fonte de viés de medição racial no suporte à decisão clínica.

Metodologia
O estudo empregou um delineamento de coorte retrospectiva utilizando dois grandes bancos de dados de UTI desidentificados:

1. Coorte de Descoberta: MIMIC-IV (versão 3.1), contendo dados do Beth Israel Deaconess Medical Center (2008–2022).
2. Coorte de Validação Externa: eICU Collaborative Research Database (2014–2015), abrangendo 208 hospitais dos EUA.

Processamento de Dados e Extração de Características:

• População: Pacientes adultos (≥18 anos) com sepse (códigos ICD-10 A41%, R65%) e permanência na UTI ≥24 horas.
• Características: 24 variáveis clínicas extraídas das primeiras 24 horas de admissão na UTI, incluindo sinais vitais (frequência cardíaca, PAM, SpO2, temperatura, frequência respiratória) e valores laboratoriais (creatinina, lactato, WBC, bilirrubina, plaquetas).
• Pré-processamento: Valores ausentes foram imputados via imputação pela mediana; variáveis contínuas foram padronizadas para média zero e variância unitária.

Agrupamento e Modelagem:

• Descoberta de Fenótipos: O agrupamento K-Means foi aplicado à coorte MIMIC-IV. O número ideal de clusters ($k$) foi determinado pelo coeficiente de silhueta, selecionando $k=4$. O algoritmo foi inicializado 20 vezes com diferentes sementes para garantir estabilidade.
• Classificação: Um classificador Random Forest foi treinado sobre os rótulos de fenótipo do MIMIC-IV (60% treinamento, 20% validação, 20% teste) e aplicado diretamente à coorte eICU sem retreinamento para avaliar a generalizabilidade.
• Análise de Viés:
  • Sensibilidade da Creatinina: O procedimento de agrupamento foi repetido após a remoção de todas as variáveis relacionadas à creatinina. A proporção de pacientes cuja atribuição de fenótipo mudou foi comparada entre pacientes negros e brancos usando o Índice de Rand Ajustado (ARI).
  • Equidade em Saúde: Análises estratificadas por raça avaliaram a distribuição de fenótipos e desfechos de mortalidade. A regressão logística multivariável foi usada para determinar se a raça permanecia um preditor independente de atribuição ao fenótipo de alta mortalidade após o ajuste para creatinina e outros marcadores de gravidade.
  • Interpretabilidade: Valores de SHapley Additive exPlanations (SHAP) foram calculados para identificar a importância das características.

Principais Resultados

• Identificação de Fenótipos: Quatro fenótipos distintos foram identificados na coorte MIMIC-IV ($N=5.888$):
  • Fenótipo A (3,4%): Dominância de insuficiência hepática (bilirrubina alta), mortalidade de 28 dias de 63%.
  • Fenótipo B (46,6%): Hemodinamicamente estável, menor mortalidade (29%).
  • Fenótipo C (42,3%): Hiperdinâmico/febril, mortalidade intermediária (31%).
  • Fenótipo D (7,8%): Crise metabólica/lactato alto (8,02 mmol/L), maior mortalidade (68%).
• Validação Externa: O classificador Random Forest alcançou 89,5% de acurácia de teste no MIMIC-IV e reproduziu com sucesso os perfis biológicos e a classificação de mortalidade (D > A > C > B) na coorte eICU ($N=19.609$) sem retreinamento, gerando um AUC de 0,721.
• Disparidades Raciais e Viés de Creatinina:
  • A raça previu significativamente a atribuição de fenótipo ($\chi^2=34,0, p=0,0007$).
  • Pacientes negros apresentaram mediana de creatinina sérica significativamente maior que pacientes brancos (1,50 vs. 1,30 mg/dL, $p<0,001$).
  • Análise de Sensibilidade: Após a remoção da creatinina, 49,4% dos pacientes negros foram reatribuídos a um fenótipo diferente, comparado a 46,3% dos pacientes brancos. Notavelmente, quase 90% dos pacientes negros reatribuídos estavam originalmente no Fenótipo C.
  • Paradoxo da Mortalidade: Dentro do Fenótipo D, o de maior risco, os pacientes negros exibiram mortalidade paradoxalmente menor (57,4%) em comparação aos pacientes brancos (68,8%), sugerindo que pacientes negros neste grupo podem ter sido classificados erroneamente em uma categoria de maior gravidade devido à creatinina.
  • Mediação: A regressão logística multivariável mostrou que, embora a raça estivesse inicialmente associada à atribuição de fenótipo de alta mortalidade, essa associação desapareceu após o ajuste para a creatinina sérica e outros marcadores de gravidade (Negros: OR = 0,72, $p=0,110$), indicando que a creatinina media a disparidade.
• Importância das Características: Embora a análise SHAP tenha classificado a creatinina apenas como 15ª/16ª em importância global, sua remoção alterou desproporcionalmente as atribuições para pacientes negros, demonstrando que métricas de importância global são insuficientes para detectar viés demográfico.

Significância e Alegações
O artigo afirma fornecer a primeira evidência de que modelos de fenotipagem de sepse não supervisionados podem introduzir viés de medição racial através de características baseadas em creatinina. Os autores argumentam que:

1. Viés de Medição, Não de Algoritmo: A disparidade observada origina-se da própria medição (variação fisiológica da creatinina por raça) e não do algoritmo de aprendizado de máquina.
2. Classificação Erronea de Gravidade Ascendente: Os achados sugerem que pacientes negros podem ser sistematicamente atribuídos a fenótipos de maior gravidade (e, portanto, potencialmente receber intervenções mais agressivas) com base em diferenças demográficas na creatinina, em vez de verdadeira gravidade fisiológica.
3. Limitações de Métricas Globais: Métricas convencionais de importância de características (como SHAP) podem falhar em identificar o viés demográfico se uma característica possui baixa importância global, mas alta influência dentro de subpopulações específicas.
4. Implicação Clínica: Antes de implantar sistemas de fenotipagem de sepse para suporte à decisão clínica, eles devem ser avaliados quanto ao viés de medição racial. O estudo conclui que a avaliação de equidade deve se tornar um componente rotineiro do desenvolvimento e validação de sistemas de fenotipagem clínica para garantir que a medicina de precisão melhore os desfechos de forma equitativa entre diversas populações.

Os autores mantêm um tom modesto, reconhecendo limitações como a origem de centro único da coorte de descoberta, dados de raça autorrelatados e a suposição de que remover a creatinina gera uma solução "mais justa" (o que requer investigação adicional com biomarcadores alternativos como a cistatina C). Eles não propõem algoritmos novos específicos, mas sim convocam uma avaliação rigorosa de viés em modelos existentes e futuros.