A Cox-based multistate model for disease progression using large-scale population-based registry data: Application to COVID-19

Resumen Técnico: Un modelo de Cox basado en estados múltiples para la progresión de enfermedades utilizando datos de registros poblacionales a gran escala

Planteamiento del problema
El estudio aborda el desafío de modelar la evolución compleja y dinámica de las enfermedades utilizando datos de registros poblacionales del mundo real a gran escala. Si bien los Modelos de Estados Múltiples (MSM, por sus siglas en inglés) ofrecen un marco poderoso para caracterizar las trayectorias de las enfermedades mediante transiciones entre estados clínicos (por ejemplo, diagnóstico, hospitalización, UCI, alta, muerte), su aplicación a conjuntos de datos masivos y heterogéneos presenta obstáculos metodológicos significativos. Específicamente, los autores destacan las dificultades para definir con precisión el "tiempo de riesgo" en diversas situaciones de pacientes (hospitalizados frente a no hospitalizados) y las limitaciones computacionales para procesar conjuntos de datos que contienen cientos de miles de individuos mediante herramientas de modelado convencionales. Estudios previos en la región carecían de una visión integral a nivel poblacional que abarcara tanto la ocupación de recursos como la evolución del paciente.

Metodología
Los autores emplearon un enfoque de modelado de estados múltiples basado en Cox aplicado a un registro poblacional de 377.285 adultos diagnosticados con COVID-19 en el País Vasco entre marzo de 2020 y enero de 2022.

• Estructura del modelo: El modelo define ocho estados y once transiciones posibles.
  • Estados: Diagnóstico (Estado 0), Admisión hospitalaria (Estado 1), Traslado a la UCI (Estado 3), Alta de la UCI a planta (Estado 4), Alta tras la admisión en planta (Estado 2), Alta tras estancia en UCI y planta (Estado 5), Muerte intrahospitalaria (Estado 7) y Muerte extrahospitalaria (Estado 6).
  • Transiciones: El modelo rastrea el movimiento entre estos estados, incluyendo transiciones directas a la muerte desde varios estadios.
• Datos y covariables: El conjunto de datos incluyó sociodemografía (edad, sexo), factores clínicos basales (Índice de Comorbilidad de Charlson, polimedicación), residencia en residencias de mayores, índice de privación social y estado de inmunización dependiente del tiempo. El periodo de estudio se segmentó en cuatro fases pandémicas distintas (P1–P4) para dar cuenta de los cambios en las medidas de salud pública y el despliegue de la vacunación.
• Enfoque estadístico:
  • Estimación no paramétrica: Las probabilidades de transición se estimaron de forma no paramétrica utilizando el estimador de Nelson-Aalen para cuantificar la probabilidad de ocupar un estado en intervalos de tiempo específicos.
  • Modelos de Cox: Se ajustaron once modelos de riesgos proporcionales de Cox específicos para cada transición para estimar las intensidades de transición. Las covariables fijas (medidas al inicio) incluyeron sexo, edad, estado de residencia en centros de mayores, índice de privación, periodo de diagnóstico, CCI y polimedicación. El estado de inmunización se modeló como la única covariable dependiente del tiempo.
  • Implementación: Los análisis se realizaron utilizando R (versión 4.5.1) y el paquete mstate. Los autores señalaron que fue necesario realizar una codificación ad hoc para gestionar el gran tamaño del conjunto de datos y definir eficazmente las variables dependientes del tiempo.

Resultos clave

• Factores de riesgo: El sexo masculino, la edad avanzada, un alto índice de comorbilidad (CCI) y una mayor privación social se asociaron significamente con un aumento en los riesgos de hospitalización y mortalidad. Por el contrario, la vacunación y los periodos pandémicos posteriores se asociaron con mejores tasas de recuperación y una reducción de la gravedad.
• Patrones demográficos:
  • Los hombres presentaron mayores riesgos de hospitalización, ingreso en la UCI y muerte, así como menores probabilidades de alta en comparación con las mujeres.
  • La edad avanzada aumentó los riesgos de hospitalización y muerte. Sin embargo, el efecto de la edad sobre el ingreso en la UCI fue no lineal; los pacientes de entre 40 y 80 años presentaron la mayor probabilidad de ingreso en la UCI en comparación con los menores de 40 o mayores de 80 años.
  • Los residentes en residencias de mayores tuvieron una menor probabilidad de admisión hospitalaria pero, una vez admitidos, enfrentaron una mayor mortalidad y menores probabilidades de alta.
• Tendencias temporales:
  • El riesgo de hospitalización fue más alto durante el periodo inicial de confinamiento (P1).
  • Los periodos posteriores (P3 y P4) mostraron un menor riesgo de hospitalización, pero un mayor riesgo de requerir cuidados intensivos una vez hospitalizados.
  • La vacunación redujo significativamente el riesgo de hospitalización y muerte para los pacientes no hospitalizados e incrementó la probabilidad de alta sin ingreso en la UCI.
  • El sistema sanitario pareció evolucionar de una mortalidad inicial alta y una hospitalización amplia en P1 hacia una utilización de la UCI más selectiva y una supervivencia mejorada en las etapas posteriores.
• Probabilidades de transición: El estudio proporcionó probabilidades acumuladas estimadas de muerte condicionadas al estado del paciente en puntos de tiempo específicos (por ejemplo, un paciente hospitalizado en el día 15 tenía una probabilidad acumulada de muerte del 14,68% para el día 90).

Contribuciones clave

1. Aplicación metodológica: El estudio demuestra la viabilidad de aplicar modelos de estados múltiples complejos a datos de registros reales masivos (n > 370.000), superando los desafíos computacionales y de definición mediante estrategias de codificación específicas.
2. Trayectoria integral de la enfermedad: A diferencia de estudios anteriores restringidos a cohortes hospitalizadas o modelos más simples, este trabajo proporciona una visión holística de todo el proceso de la enfermedad, desde el diagnóstico hasta el alta o la muerte, capturando tanto los resultados intrahospitalarios como los extrahospitalarios.
3. Análisis de covariables dinámicas: El modelo integró con éxito el estado de inmunización dependiente del tiempo junto con factores basales estáticos, permitiendo un análisis matizado de cómo la vacunación y las fases pandémicas influyeron en los riesgos de transición.
4. Información relevante para políticas públicas: Los resultados ofrecen un desglose detallado de los factores de riesgo para transiciones específicas (por ejemplo, los factores que influyen en el ingreso en la UCI frente a los factores que influyen en la muerte), distinguiendo entre los impulsores de la gravedad y los impulsores de la mortalidad.

Significancia y afirmaciones
Los autores afirman que los MSM son altamente efectivos para modelar procesos médicos dinámicos complejos y apoyar la planificación estratégica clínica y de salud pública. Sostienen que, a pesar de las complejidades inherentes a la gestión de grandes conjuntos de datos, este enfoque ofrece un método robusto e interpretable para la vigilancia de enfermedades y la formulación de políticas aplicables tanto a enfermedades infecciosas como crónicas.

El documento enfatiza que la metodología propuesta es transferible a otras enfermedades infecciosas con patrones clínicos similares (por ejemplo, la gripe estacional) y condiciones crónicas (por ejemplo, la diabetes o el cáncer). El estudio tiene como objetivo proporcionar a los gestores sanitarios y a los responsables de la salud pública una visión exhaustiva de los perfiles de riesgo de los pacientes, que abarque parámetros clínicos, sociales y dependientes del tiempo, para facilitar ajustes oportunos en la atención. Los autores mantienen una postura modesta, señalando que, si bien el modelo identifica covariables estadísticamente significativas, el objetivo principal era demostrar la utilidad de los MSM para describir la evolución de las enfermedades más que centrarse únicamente en la inferencia de covariables. Reconocen las limitaciones, incluyendo el supuesto de Markov y la exclusión de variables clínicas granulares (por ejemplo, parámetros de laboratorio) debido a la complejidad del modelo.