A Cox-based multistate model for disease progression using large-scale population-based registry data: Application to COVID-19

Resumo Técnico: Um Modelo de Multiestados Baseado em Cox para a Progressão de Doenças Utilizando Dados de Registros Populacionais de Larga Escala

Definição do Problema
O estudo aborda o desafio de modelar a evolução dinâmica e complexa de doenças utilizando dados de registros populacionais do mundo real em larga escala. Embora os Modelos de Multiestados (MSMs) ofereçam uma estrutura poderosa para caracterizar trajetórias de doenças por meio de transições entre estados clínicos (ex.: diagnóstico, hospitalização, UTI, alta, óbito), sua aplicação a conjuntos de dados massivos e heterogêneos apresenta obstáculos metodológicos significativos. Especificamente, os autores destacam as dificuldades em definir com precisão o "tempo de risco" em diversas situações de pacientes (hospitalizados vs. não hospitalizados) e as limitações computacionais de processar conjuntos de dados contendo centenas de milhares de indivíduos utilizando ferramentas de modelagem convencionais. Estudos anteriores na região careciam de uma visão abrangente, de nível populacional, que englobasse tanto a ocupação de recursos quanto a evolução do paciente.

Metodologia
Os autores empregaram uma abordagem de modelagem de multiestados baseada em Cox aplicada a um registro populacional de 377.285 adultos diagnosticados com COVID-19 no País Basco entre março de 2020 e janeiro de 2022.

• Estrutura do Modelo: O modelo define oito estados e onze transições possíveis.
  • Estados: Diagnóstico (Estado 0), Admissão Hospitalar (Estado 1), Transferência para UTI (Estado 3), Alta da UTI para Enfermaria (Estado 4), Alta após Admissão na Enfermaria (Estado 2), Alta após Estadia na UTI e Enfermaria (Estado 5), Óbito Intra-hospitalar (Estado 7) e Óbito Extra-hospitalar (Estado 6).
  • Transições: O modelo rastreia o movimento entre esses estados, incluindo transições diretas para o óbito a partir de vários estágios.
• Dados e Covariáveis: O conjunto de dados incluiu sociodemográficos (idade, sexo), fatores clínicos basais (Índice de Comorbidade de Charlson, polifarmácia), residência em lares de idosos, índice de privação social e status de imunização dependente do tempo. O período de estudo foi segmentado em quatro fases distintas da pandemia (P1–P4) para considerar as mudanças nas medidas de saúde pública e a implementação da vacinação.
• Abordagem Estatística:
  • Estimativa Não Paramétrica: As probabilidades de transição foram estimadas não parametricamente usando o estimador de Nelson-Aalen para quantificar a probabilidade de ocupar um estado em intervalos de tempo específicos.
  • Modelos de Cox: Onze modelos de riscos proporcionais de Cox específicos para cada transição foram ajustados para estimar as intensidades de transição. As covariáveis fixas (medidas no início) incluíram sexo, idade, status de residência em lar de idosos, índice de privação, período de diagnóstico e CCI e polifarmácia. O status de imunização foi modelado como a única covariável dependente do tempo.
  • Implementação: As análises foram conduzidas utilizando R (versão 4.5.1) e o pacote mstate. Os autores observaram que foi necessária uma codificação ad hoc para gerenciar o grande tamanho do conjunto de dados e definir variáveis dependentes do tempo de forma eficaz.

Principais Resultados

• Fatores de Risco: O sexo masculino, a idade avançada, o alto índice de comorbidade (CCI) e a maior privação social foram significativamente associados ao aumento dos riscos de hospitalização e mortalidade. Por outro lado, a vacinação e períodos pandêmicos posteriores foram associados a melhores taxas de recuperação e redução da gravidade.
• Padrões Demográficos:
  • Homens apresentaram maiores riscos de hospitalização, admissão em UTI e óbito, e menores probabilidades de alta em comparação com mulheres.
  • A idade avançada aumentou os riscos de hospitalização e morte. No entanto, o efeito da idade na admissão em UTI foi não linear; pacientes entre 40 e 80 anos tiveram a maior probabilidade de entrada na UTI em comparação com aqueles abaixo de 40 ou acima de 80 anos.
  • Residentes de lares de idosos tiveram uma probabilidade menor de admissão hospitalar mas, uma vez admitidos, enfrentaram maior mortalidade e menores probabilidades de alta.
• Tendências Temporais:
  • O risco de hospitalização foi mais alto durante o período inicial de confinamento (P1).
  • Períodos posteriores (P3 e P4) mostraram um risco menor de hospitalização, mas um risco maior de necessidade de cuidados de UTI uma vez hospitalizado.
  • A vacinação reduziu significativamente o risco de hospitalização e morte para pacientes não hospitalizados e aumentou a probabilidade de alta sem admissão em UTI.
  • O sistema de saúde parece ter evoluído de uma mortalidade inicial alta e hospitalização ampla em P1 para uma utilização de UTI mais seletiva e sobrevivência melhorada nos estágios posteriores.
• Probabilidades de Transição: O estudo forneceu estimativas de probabilidades cumulativas de óbito condicionadas ao estado do paciente em pontos temporais específicos (ex.: um paciente hospitalizado no dia 15 tinha uma probabilidade cumulativa de morte de 14,68% até o dia 90).

Principais Contribuições

1. Aplicação Metodológica: O estudo demonstra a viabilidade de aplicar MSMs complexos a dados de registros populacionais massivos (n > 370.000), superando desafios computacionais e de definição através de estratégias de codificação específicas.
2. Trajetória Abrangente da Doença: Diferente de estudos anteriores restritos a coortes hospitalizadas ou modelos mais simples, este trabalho fornece uma visão holística de todo o processo da doença, desde o diagnóstico até a alta ou óbito, capturando resultados tanto intra-hospitalares quanto extra-hospitalares.
3. Análise de Covariáveis Dinâmicas: O modelo integrou com sucesso o status de imunização dependente do tempo junto com fatores basais estáticos, permitindo uma análise matizada de como a vacinação e as fases da pandemia influenciaram os riscos de transição.
4. Insights Relevantes para Políticas Públicas: Os resultados oferecem um detalhamento rigoroso dos fatores de risco para transições específicas (ex.: fatores que influenciam a entrada na UTI versus fatores que influenciam o óbito), distinguindo entre os impulsionadores da gravidade e os impulsionadores da mortalidade.

Significância e Alegações
Os autores alegam que os MSMs são altamente eficazes para modelar processos médicos dinâmicos complexos e apoiar o planejamento estratégico clínico e de saúde pública. Eles afirmam que, apesar das complexidades inerentes ao gerenciamento de grandes conjuntos de dados, esta abordagem oferece um método robusto e interpretável para vigilância de doenças e formulação de políticas aplicáveis tanto a doenças infecciosas quanto crônicas.

O artigo enfatiza que a metodologia proposta é transferível para outras doenças infecciosas com padrões clínicos semelhantes (ex.: influenza sazonal) e condições crônicas (ex.: diabetes, câncer). O estudo visa fornecer aos gestores de saúde e autoridades de saúde pública uma visão abrangente dos perfis de risco dos pacientes, englobando parâmetros clínicos, sociais e dependentes do tempo para facilitar ajustes oportunos no cuidado. Os autores mantêm uma postura modesta, observando que, embora o modelo identifique covariáveis estatisticamente significativas, o objetivo principal era demonstrar a utilidade dos MSMs para descrever a evolução da doença, e não apenas focar na inferência de covariáveis. Eles reconhecem limitações, incluindo a suposição de Markov e a exclusão de variáveis clínicas granulares (ex.: parâmetros laboratoriais) devido à complexidade do modelo.