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Profile Expression and Validation of Plasma miR-92a-3p in Patients with Colorectal Cancer as a Candidate Diagnostic Biomarker: A Study in the Indonesian Population

Este estudio identifica una firma de miRNA plasmático específica en pacientes indonesios con cáncer colorrectal y valida el miR-92a-3p como un biomarcador diagnóstico prometedor con un AUC de 0,83.

Autores originales: Rosmeri Handayani, Muhammad Begawan Bestari, Reno Rudiman, Ninik Sukartini, Siti Hamidatul Aliyah, Ida Parwati

Publicado 2026-10-26

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CC BY 4.0

Autores originales: Rosmeri Handayani, Muhammad Begawan Bestari, Reno Rudiman, Ninik Sukartini, Siti Hamidatul Aliyah, Ida Parwati

Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ⚕️ Esta es una explicación generada por IA de un preprint que no ha sido revisado por pares. No es consejo médico. No tome decisiones de salud basándose en este contenido. Leer descargo de responsabilidad completo

El cáncer colorrectal es una enfermedad que comienza en el revestimiento del intestino grueso o el recto, y que a menudo crece silenciosamente hasta alcanzar un estadio avanzado. Detectarlo precozmente es crucial para la supervivencia, pero los métodos de detección actuales presentan inconvenientes significativos. La prueba no invasiva más común busca sangre oculta en las heces, pero puede pasar por alto los signos tempranos y requiere restricciones dietéticas estrictas antes de la prueba. El estándar de oro, la colonoscopia, es altamente precisa pero invasiva, costosa y, a menudo, es evitada por los pacientes. Debido a estas limitaciones, los científicos buscan nuevas formas de detectar la enfermedad tempranamente mediante sencillas análisis de sangre. Se están centrando en diminutas moléculas llamadas microARN. Estas son pequeñas piezas de material genético que flotan en la sangre y actúan como interruptores, encendiendo o apagando otros genes para controlar cómo las células crecen y se comportan. En cuerpos sanos, estos interruptores funcionan con un ritmo equilibrado, pero en el cáncer, el ritmo se rompe y ciertos interruptores se quedan trabados en la posición de "encendido" o "apagado". Al medir estos cambios en la sangre, los investigadores esperan encontrar una señal fiable que indique a un médico la presencia de un tumor antes de que este provoque síntomas.

En un estudio reciente que involucró a pacientes en Indonesia, un equipo de investigadores se propuso encontrar tal señal. Comenzaron recolectando plasma sanguíneo de treinta individuos diagnosticados con cáncer colorrectal y veinticinco personas que no padecían la enfermedad. Su objetivo era ver si los niveles de microARN específicos diferían entre los dos grupos. Utilizando una herramienta de detección de alta tecnología capaz de leer cientos de estas diminutas moléculas a la la vez, compararon las muestras de sangre. Los resultados revelaron un patrón distintivo: en los pacientes con cáncer, varios microARN estaban presentes en cantidades mayores, mientras que otros eran menores que en el grupo sano. Entre las moléculas que aumentaron, una destacó como una candidata especialmente fuerte para una prueba diagnóstica: una molécula conocida como miR-92a-3p. Esta molécula forma parte de una familia de reguladores genéticos que los científicos ya sabían que estaban implicados en ayudar al crecimiento de los tumores, pero este estudio pretendía confirmar si su presencia en la sangre podía distinguir de manera fiable a los pacientes con cáncer de aquellos sin la enfermedad en la población indonesia.

Para estar seguros de sus hallazgos, los investigadores no se limitaron únicamente al cribado inicial. Tomaron las muestras de sangre nuevamente y realizaron una segunda medición, más precisa, específicamente para miR-92a-3p. Este paso de validación confirmó que la molécula era, de hecho, significativamente más abundante en el grupo con cáncer. En promedio, los niveles en los pacientes con cáncer colorrectal eran aproximadamente 1,8 veces más altos que en el grupo sin cáncer. La diferencia fue tan clara que era estadísticamente improbable que fuera una coincidencia aleatoria. Los investigadores luego analizaron si este aumento ocurría solo en la enfermedad de etapa tardía o si aparecía antes. Descubrieron que los niveles de esta molécula sí aumentaban a medida que el cáncer progresaba, encontrándose las cantidades más altas en pacientes con los estadios más avanzados de la enfermedad. Esto sugiere que la molécula no es solo un espectador, sino que está activamente involucrada en el crecimiento y la propagación del cáncer.

Para comprender qué estaba haciendo realmente esta molécula dentro del cuerpo, el equipo utilizó modelos informáticos para rastrear sus conexiones con otros genes. Descubrieron que el miR-92a-3p tiene como objetivo una amplia red de genes que controlan el crecimiento celular, la muerte celular y la capacidad de las células para adherirse entre sí. Específicamente, la molécula parece suprimir genes que normalmente actúan como frenos al crecimiento tumoral, tales como aquellos que previenen que las células se dividan demasiado rápido o que ayudan a que las células dañadas se autodestruyan. Al reducir estos genes protectores, la molécula elimina eficazmente los mecanismos de seguridad que mantienen sanas a las células, permitiendo que el cáncer prospere. El análisis computacional también mostró que estos objetivos genéticos están vinculados a vías principales conocidas por impulsar el cáncer colorrectal, lo que refuerza la idea de que esta molécula desempeña un papel central en el desarrollo de la enfermedad.

La pieza final del rompecabezas fue determinar si esta molécula podía servir como una herramienta práctica para los médicos. Los investigadores calcularon qué tan bien podía la prueba separar a los pacientes con cáncer de los pacientes sin cáncer. Encontraron que la prueba arrojó un AUC de 0,97, lo que indica una fuerte capacidad para distinguir entre los dos grupos, sugiriendo que medir esta molécula en la sangre podría ser una adición valiosa a los métodos de detección actuales. El estudio concluye que el miR-92a-3p es un candidato prometedor para un nuevo tipo de prueba diagnóstica. Ofrece un vistazo a un futuro donde una simple extracción de sangre podría proporcionar una alerta temprana de cáncer colorrectal, salvando potencialmente vidas al detectar la enfermedad cuando es más tratable. Sin embargo, los investigadores señalan que este es solo un paso, y que se necesitarán más estudios con grupos de personas más grandes para confirmar su fiabilidad antes de que pueda utilizarse en las clínicas.

Resumen Técnico: Perfil de Expresión y Validación de Plasma miR-92a-3p en Pacientes con Cáncer Colorrectal como un Candidato a Biomarcador Diagnóstico

Planteamiento del Problema
El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo la tercera neoplasia más común a nivel mundial y la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer. Las modalidades de cribado actuales presentan limitaciones significativas: la prueba de sangre oculta en heces carece de sensibilidad y requiere restricciones dietéticas estrictas, mientras que la colonoscopia, el estándar de oro, es invasiva y costosa. Aunque los microARNs (miRNAs) circulantes han surgido como biomarcadores prometedores, los datos existentes provienen en gran medida de poblaciones con trasfondos genéticos, hábitos dietéticos y exposiciones ambientales diferentes. En consecuencia, los hallazgos de otras poblaciones no pueden extrapolarse directamente a la población indonesia. Existe una necesidad urgente de validar firmas específicas de miRNA, particularmente miR-92a-3p (un miembro del grupo oncogénico miR-17-92), dentro de la demografía indonesia para establecer herramientas diagnósticas fiables.

Metodología
Este estudio analítico observacional empleó un diseño transversal con un muestreo consecutivo de 55 sujetos adultos reclutados entre mayo de 2025 y mayo de 2026 en el Hospital General Hasan Sadikin y el Hospital General Nacional Universitas Indonesia-Cipto Mangunkusumo.

Cohortes: El estudio incluyó a 30 pacientes con CCR confirmado histopatológicamente (sin tratamiento previo) y 25 controles no con CCR (pacientes con condiciones inflamatorias, tumores u otros hallazgos no malignos).
Procesamiento de Muestras: Se recolectaron 5 mL de sangre venosa en tubos EDTA, se centrifugaron y el plasma se almacenó a -80 °C. El ARN total se aisló utilizando el kit miRNeasy Serum/Plasma.
Fase de Perfilado: Un subconjunto de 12 muestras de ARN se sometió a un perfilado de alto rendimiento mediante el panel de expresión de miRNA NanoString nCounter (evaluando 827 miRNAs humanos). Los datos se procesaron utilizando nSolver 4.0 y R Studio (agrupamiento PAM, análisis de expresión diferencial).
Fase de Validación: Los miRNAs candidatos fueron validados en la cohorte completa mediante PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR) con ensayos TaqMan. miR-92a-3p fue seleccionado para la validación basándose en los resultados del perfilado y la literatura. El U6 snRNA sirvió como control endógeno. Los niveles de expresión se calcularon utilizando el método $2^{-\Delta\Delta Ct}$ .
Bioinformática: Los genes diana para miR-92a-3p se predijeron utilizando TarBase, miRTarBase y DIANA microT. El enriquecimiento funcional (GO y KEGG) se realizó mediante DAVID y ShinyGO. Las redes de interacción proteína-proteína (PPI) se construyeron utilizando STRING y se visualizaron con Cytoscape (MCODE, CytoNCA). El análisis de supervivencia se realizó mediante métodos de Kaplan-Meier utilizando bases de datos públicas.
Análisis Estadístico: Los datos se analizaron utilizando SPSS v26. La normalidad se evaluó mediante Shapiro-Wilk; se utilizaron las pruebas no paramétricas de Mann-Whitney y Kruskal-Wallis para las comparaciones entre grupos. El rendimiento diagnóstico se evaluó mediante el análisis de la curva ROC.

Resultos Clave

Perfilado de miRNA: El análisis de NanoString reveló un perfil de miRNA heterogéneo. Dieciséis miRNAs mostraron una expresión diferencial significativa ( $p < 0.05$ ). Siete estaban regulados al alza (incluyendo miR-92a-3p, miR-146-3p, miR-101-3p) y nueve estaban regulados a la baja (incluyendo miR-223-3p, miR-548y) en pacientes con CCR en comparación con los controles sin CCR.
Validación de miR-92a-3p: La qRT-PCR confirmó una regulación al alza significativa de miR-92a-3p en plasma en pacientes con CCR (media $1.81 \pm 0.94$ ) en comparación con los controles sin CCR (media $0.95 \pm 0.45$ ), con un valor de $p = 0.002$ .
Correlación con el Estadio de la Enfermedad: Se observó una correlación significativa entre los niveles de expresión de miR-92a-3p y el estadio del CCR ( $p = 0.033$ ). Específicamente, la expresión fue significativamente mayor en los estadios III y IV en comparación con el estadio I.
Rendimiento Diagnóstico: El análisis de la curva ROC arrojó un Área Bajo la Curva (AUC) de 0.83 (95% CI: 0.68–0.97, $p < 0.001$ ) para miR-92a-3p. Con un valor de corte de $\geq 1.29$ , el biomarcador demostró una sensibilidad del 73.3% y una especificidad del 80%.
Bioinformática y Análisis de Vías: El análisis in silico identificó 78 intersecciones entre los genes diana de miR-92a-3p y los genes relacionados con el cáncer colorrectal. Los principales genes diana incluyeron oncogenes (ej., MYC, BRAF, KRAS) y supresores de tumores (ej., PTEN, SMAD4, DCC, GSK3B). El análisis de enriquecimiento destacó la participación significativa en la vía de señalización PI3K-Akt, la vía de señalización de TGF- $\beta$ y la vía del cáncer colorrectal (hsa05210).
Análisis de Supervivencia: El análisis de Kaplan-Meier de los genes diana indicó que la alta expresión de NFKB1 se correlacionó con un mal pronóstico (HR = 1.64), mientras que la alta expresión de PTEN, STAT3 y MDM2 se correlacionó con una mejor supervivencia. La expresión de MYC no mostró una asociación estadísticamente significativa con la supervivencia en el conjunto de datos analizado.

Significancia y Afirmaciones
El estudio concluye que el miR-92a-3p plasmático está significativamente regulado al alza en pacientes indonesios con cáncer colorrectal y se correlaciona con la progresión de la enfermedad. Los autores afirman que el miR-92a-3p posee potencial como un candidato a biomarcador diagnóstico para diferenciar a los pacientes con CCR de los individuos sin CCR, respaldado por una precisión diagnóstica moderada (AUC 0.83). La investigación refuerza la plausibilidad biológica de miR-92a-3p como un oncomiR, sugiriendo su papel en la patogénesis del CCR a través de la supresión de genes supresores de tumores (como PTEN y DCC) y la activación de vías de proliferación. Los autores enfatizan que, si bien el biomarcador es prometedor, la heterogeneidad biológica observada y la fuerza moderada del marcador único sugieren que es necesaria una mayor validación y, potencialmente, el desarrollo de paneles de miRNA para su aplicación clínica. El estudio destaca la necesidad de una validación específica de la población debido a las variaciones genéticas y ambientales.

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