📄 medicina

Bioequivalence and Relative Bioavailability of a Multiparticulate Apixaban Formulation Administered Intact or Dispersed in Yogurt

Dos estudios cruzados aleatorizados demostraron que una formulación de pellets de apixabán multiparticulados es bioequivalente a la tableta de referencia en condiciones de ayuno y que, si bien la dispersión en yogur aumenta la tasa y el grado de absorción, ofrece características de manipulación superiores con una preparación más rápida y una recuperación de dosis más consistente en comparación con la trituración de la tableta.

Autores originales: Mickaël Trémège, Romain Merlos, Jean-Michel Cardot, Ahmad Kamal Abdulkhaleq, Bruno Streel, Sophie De Niet

Publicado 2026-09-24

📖 5 min de lectura🧠 Análisis profundo

CC BY 4.0

Autores originales: Mickaël Trémège, Romain Merlos, Jean-Michel Cardot, Ahmad Kamal Abdulkhaleq, Bruno Streel, Sophie De Niet

Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Esta es una explicación generada por IA del artículo a continuación. No ha sido escrita ni avalada por los autores. Para mayor precisión técnica, consulte el artículo original. Leer descargo de responsabilidad completo

Para millones de personas, el simple acto de tragar una pastilla es una lucha diaria. Esta dificultad, conocida como disfagia, es particularmente común entre los adultos mayores y aquellos que se recuperan de un accidente cerebrovascular, afectando a una gran mayoría de los pacientes en entornos de cuidados a largo plazo. Cuando una persona no puede tragar un comprimido sólido entero, la solución médica estándar es triturar el medicamento hasta convertirlo en un polvo y mezclarlo con comida o líquido. Sin embargo, este proceso está plagado de problemas prácticos. Triturar un comprimido a menudo deja pequeñas cantidades del fármaco adheridas al mortero, al mazo o a la cuchara, lo que significa que el paciente recibe menos medicación de la prevista. Además, el acto de triturar y transferir el polvo requiere tiempo y esfuerzo, lo que puede resultar desalentador para los cuidadores. Los científicos han buscado durante mucho tiempo una forma de administrar medicamentos esenciales a estos pacientes sin el paso desordenado e impreciso de la trituración, con el objetivo de lograr una forma que sea tanto fácil de manipular como garantizada para entregar la dosis completa.

Un estudio reciente se centró en el apixabán, un medicamento ampliamente utilizado que previene coágulos sanguíneos peligrosos. Los investigadores desarrollaron una nueva versión de este fármaco que no viene como un comprimido sólido único, sino como una cápsula llena de cientos de diminutos gránulos similares a la arena. El objetivo era ver si esta nueva forma funcionaba tan bien como el comprimido estándar y si podía mezclarse de forma segura con alimentos blandos como el yogur para aquellos que no pueden tragar pastillas. Para hallar las respuestas, el equipo llevó a cabo dos experimentos cuidadosamente controlados con voluntarios sanos. En el primer experimento, compararon la nueva cápsula de gránulos tomada entera frente al comprimido estándar, ambos tomados con el estómago vacío. En el segundo experimento, probaron la nueva cápsula nuevamente, pero esta vez la abrieron y mezclaron los gránulos con una pequeña cantidad de yogur antes de dárselo a los voluntarios. Junto a estos ensayos en humanos, el equipo también realizó una prueba práctica en un entorno de laboratorio para medir exactamente cuánto tiempo tomó preparar el medicamento y cuánto del fármaco se recuperó realmente tras la preparación.

Los resultados del primer experimento fueron claros y tranquilizadores. Cuando la nueva cápsula de gránulos se tomó entera, se comportó en el cuerpo casi exactamente igual que el comprimido estándar. La cantidad de medicamento que entró en el torrente sanguíneo y la velocidad a la que llegó fueron tan similares que las dos formas se consideran intercambiables para los pacientes que pueden tragar una cápsula entera. Esto confirmó que la nueva formulación es una alternativa válida al comprimido tradicional. El segundo experimento, sin embargo, reveló una diferencia ligera pero interesante cuando los gránulos se mezclaron con yogur. Si bien la cantidad total de fármaco absorbido por el cuerpo se mantuvo dentro del rango seguro y esperado, la velocidad de absorción cambió. El medicamento entró en el torrente sanguíétrico más rápido cuando se mezcló con yogur, alcanzando su concentración máxima aproximadamente una hora antes que cuando se toma la cápsula entera. Esto sugiere que el yogur ayudó al fármaco a disolverse y moverse a través del sistema más rápidamente, aunque la exposición total al fármaco se mantuvo constante.

Más allá de cómo funcionaba el fármaco dentro del cuerpo, el estudio analizó la realidad práctica de la preparación de la dosis. Los investigadores pidieron a nueve personas diferentes que prepararan el medicamento utilizando dos métodos: triturar el comprimido estándar y abrir la nueva cápsula. La diferencia en el esfuerzo fue significativa. Abrir la cápsula y verter los gránulos tomó menos de la mitad del tiempo requerido para triturar el comprimido, incluso cuando los investigadores incluyeron el tiempo adicional necesario para enjuagar las herramientas de trituración para asegurar que no quedara medicina atrás. Cuando se abrió la cápsula, casi todo el fármaco se recuperó inmediatamente, sin dejar residuo mensurable en la cáscara vacía. En contraste, triturar el comprimido requirió un paso de enjuague adicional para recuperar la pequeña cantidad de fármaco que se quedó pegada al equipo. Sin ese enjuague, una parte notable de la dosis se perdía.

Estos hallazgos ofrecen una solución práctica para los pacientes que tienen dificultades para tragar. La nueva formulación de gránulos proporciona una forma de tomar apixabán que es tan efectiva como el comprimido estándar para quienes pueden tragar la cápsula entera, y ofrece una opción fiable y de acción más rápida para quienes necesitan mezclarla con alimentos blandos. El estudio confirma que este enfoque evita la pérdida de dosis y el tiempo extra asociados con la trituración de comprimidos, convirtiéndolo en un método más consistente y eficiente tanto para cuidadores como para pacientes. Si bien el estudio se realizó en voluntarios sanos y no probó el fármaco en pacientes con dificultades de deglución ni midió los resultados de salud a largo plazo, los datos respaldan sólidamente la idea de que esta forma multipartita es una alternativa viable y fácil de usar para el manejo de la terapia anticoagulante.

Resumen Técnico: Bioequivalencia y Bio disponibilidad Relativa de una Formulación Multiparticulada de Apixabán

Planteamiento del Problema
El apixabán, un inhibidor de la factor Xa oral ampliamente utilizado para trastornos tromboembólicos, se prescribe frecuentemente a adultos mayores y sobrevivientes de accidentes cerebrovasculares que a menudo sufren de disfagia (dificultades para tragar). La administración de tabletas convencionales en estas poblaciones puede conducir a la evitación de la medicación o requerir la manipulación, como triturar las tabletas y dispersarlas en líquidos o alimentos blandos. Sin embargo, la trituración de tabletas introduce variabilidad procedimental, pérdida potencial de fármaco debido a la retención en los dispositivos de trituración e inconsistencia en la recuperación de la dosis. Además, la interacción entre las tabletas trituradas y los vehículos de administración (por ejemplo, alimentos) puede alterar la disolución y absorción del fármaco. Existe una necesidad clínica de formas de dosificación alternativas que faciliten la administración sin necesidad de trituración, manteniendo la fiabilidad farmacocinética (PK).

Metodología
La investigación consistió en dos estudios farmacocinéticos cruzados, aleatorizados, de etiqueta abierta y de dos tratamientos, realizados en participantes sanos, junto con una evaluación de manipulación in vitro.

Estudio 1 (Bioequivalencia): Comparó la formulación de pélets multiparticulados de apixabán de investigación de 5 mg (administrada como cápsula intacta) frente a la tableta de referencia de apixabán de 5 mg (Eliquis®) en condiciones de ayuno.
Estudio 2 (Bio disponibilidad Relativa): Comparó la formulación de pélets administrada como cápsula intacta frente a la dispersión en 15 g de yogur (con 240 mL de agua) bajo condiciones de ayuno.
Población del Estudio: Se reclutaron 36 adultos sanos en cada estudio.
Análisis PK: Se recolectaron muestras de sangre hasta 72 horas después de la dosis. Las concentraciones plasmáticas de apixabán se cuantificaron mediante métodos validados de UPLC–MS/MS. Los criterios de valoración principales fueron las razones de las medias geométricas (GMR) de la concentración máxima ( $C_{max}$ ) y el área bajo la curva de concentración-tiempo ( $AUC_t$ ), definiendo la bioequivalencia como un intervalo de confianza (IC) del 90% dentro del rango de 80.00–125.00%.
Evaluación de Manipulación: Un estudio in vitro con nueve operadores comparó el tiempo de preparación y la recuperación de la dosis entre la apertura de la cápsula de pélets y la trituración de la tableta de referencia (con y sin enjuague del mortero).

Resultados Clave

Bioequivalencia (Estudio 1): La formulación de pélets administrada como cápsula intacta demostró bioequivalencia con la tableta de referencia bajo condiciones de ayuno.
- GMR de $C_{max}$ : 86.72% (IC del 90%: 81.41–92.38%).
- GMR de $AUC_t$ : 92.20% (IC del 90%: 88.56–95.98%).
- La mediana de $T_{max}$ fue de 3.00 horas para la formulación de pélets frente a 3.50 horas para la tableta.
Bio disponibilidad Relativa con Yogur (Estudio 2): La dispersión en yogur alteró la tasa pero no la magnitud total de la absorción en comparación con la cápsula intacta.
- GMR de $C_{max}$ : 121.36% (IC del 90%: 113.30–129.99%), lo que indica una tasa de absorción más rápida.
- GMR de $AUC_t$ : 115.37% (IC del 90%: 110.14–120.84%), manteniéndose dentro del rango convencional de bioequivalencia.
- La mediana de $T_{max}$ disminuyó de 4.25 horas (cápsula intacta) a 3.25 horas (dispersión en yogur).
Manipulación y Recuperación de la Dosis:
- Tiempo de Preparación: La apertura de la cápsula fue significativamente más rápida que la trituración de la tableta. Sin el enjuague, el tiempo de preparación se redujo en un 66.4% (11.22s vs. 33.38s). Cuando se incluyó el enjuague del mortero para la tableta, la reducción fue del 78.2% (11.22s vs. 53.4s).
- Recuperación de la Dosis: La recuperación directa tras la apertura de la cápsula fue de 98.5% ± 2.0%, sin fármaco residual medible en la cápsula enjuagada. La recuperación directa tras la trituración de la tableta fue de 96.5% ± 3.0%, con un 2.2% ± 1.0% adicional recuperado únicamente tras enjuagar el mortero y el pistilo.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo concluye que la formulación de pélets multiparticulados de apixabán es una alternativa viable para pacientes con dificultades de deglución. Los autores reivindican tres hallazgos principales:

Bioequivalencia: La formulación es bioequivalente a la tableta de referencia cuando se administra como cápsula intacta en condiciones de ayuno.
Dispersión en Yogur: La dispersión en yogur mantiene la magnitud de la exposición sistémica ( $AUC_t$ ) dentro del rango estándar del 80–125%, aunque acelera la tasa de absorción (mayor $C_{max}$ , $T_{max}$ más temprano). Los autores señalan que, si bien el aumento de la $C_{max}$ es farmacocinéticamente significativo, la relevancia clínica respecto al riesgo de sangrado no ha sido establecida por estos estudios, citando datos de exposición-respuesta que sugieren una relación superficial entre la exposición y el sangrado.
Utilidad Práctica: El método de apertura de la cápsula ofrece una ventaja práctica distintiva sobre la trituración de tabletas, caracterizada por un tiempo de preparación significativamente reducido y una recuperación de la dosis directa más consistente sin necesidad de enjuagar el equipo para lograr la recuperación total de la dosis.

Los autores mantienen una postura modesta, reconociendo que los estudios se realizaron en voluntarios sanos en lugar de pacientes disfágicos y que no fueron diseñados para evaluar la eficacia clínica o los resultados de sangrado. En consecuencia, los hallazgos caracterizan las propiedades farmacocinéticas y de administración de la formulación para apoyar su evaluación posterior en poblaciones de pacientes que requieren métodos de administración alternativos.

Más como este