Comparison of Pharmacokinetic Properties of Mitomycin C-Based Regimens for Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in a Rat Model

Resumen Técnico: Comparación de las Propiedades Farmacocinéticas de los Regímenes Basados en Mitomicina C para la Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica en un Modelo de Rata

Planteamiento del Problema
La quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) combinada con cirugía de citorreducción es un tratamiento estándar para las metástasis peritoneales en neoplasias colorrectales y apendiculares. Si bien la Mitomicina-C (MMC) es el agente preferido tras los resultados negativos con oxaliplatino en el ensayo PRODIGE-7, no existe un protocolo estandarizado universalmente aceptado respecto a la dosis, el tiempo y la frecuencia de la administración de la MMC. La práctica clínica varía entre dosis de bolo único, dosis divididas y regímenes fraccionados (por ejemplo, el régimen de triple dosis holandés frente al régimen de doble dosis de la Sociedad Americana de Enfermedades Peritoneales Malignas [ASPSM]). La barrera peritoneo-plasma es crítica para mantener concentraciones locorregionales elevadas del fármaco limitando al mismo tiempo la absorción sistémica; sin embargo, la evidencia que compara los perfiles farmacocinéticos (PK) de estas diferentes estrategias de administración bajo condiciones de HIPEC controladas y estandarizadas sigue siendo limitada.

Metodología
El estudio utilizó un modelo de rata controlado para comparar los perfiles PK de tres regímenes distintos de HIPEC basados en MMC.

• Sujetos: 18 ratas macho Sprague–Dawley fueron aleatorizadas en tres grupos (n=6 por grupo).
• Procedimiento: Todos los grupos se sometieron a 90 minutos de HIPEC a 41–42 °C utilizando un sistema de circulación abierta con un flujo de 50 mL/min.
• Regímenes:
  • Grupo 1 (Triple dosis): Total de 35 mg/m² administrados en tres dosis divididas (17.5 mg/m² a los 0 min, 8.75 mg/m² a los 30 min y 8.75 mg/m² a los 60 min).
  • Grupo 2 (Doble dosis): Total de 40 mg/m² administrados en dos dosis (30 mg/m² a los 0 min y 10 mg/m² a los 60 min), lo que refleja la recomendación de la ASPSM.
  • Grupo 3 (Dosis única): Total de 35 mg/m² administrados como un bolo único a los 0 min.
• Recolección de Datos: Se recolectaron muestras de fluido peritoneal y plasma a intervalos de 15 minutos (0, 15, 30, 45, 60, 75 y 90 min).
• Análisis: Las concentraciones de MMC se cuantificaron mediante cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas en tándem (LC–MS/MS). El análisis estadístico empleó modelos lineales de efectos mixtos para evaluar las variaciones dependientes del tiempo, las diferencias entre grupos y las interacciones. Se calcularon el área bajo la curva (AUC) y los ratios de AUC (fluido peritoneal/plasma).

Resultados Clave

• Perfiles de Concentración: Las concentraciones de MMC en el fluido peritoneal y el plasma difirieron significativamente a lo largo del tiempo y entre los grupos (p < 0.001).
  • Fluido Peritoneal: El Grupo 1 exhibió concentraciones medias peritoneales significativamente menores (73.63 ng/mL a los 90 min) en comparación con el Grupo 2 (75.92 ng/mL) y el Grupo 3 (79.58 ng/mL). El Grupo 2 mostró una concentración máxima a los 60 min tras la segunda dosis, mientras que el Grupo 3 alcanzó su máximo inmediatamente a los 0 min.
  • Plasma: El Grupo 1 demostró concentraciones plasmáticas medias significativamente menores (1.59 ng/mL a los 90 min) en comparación con el Grupo 2 (2.45 ng/mL) y el Grupo 3 (2.02 ng/mL).
• Análisis de AUC:
  • Tanto los AUC del fluido peritoneal como los del plasma para el Grupo 1 fueron significativamente menores que los de los Grupos 2 y 3 a los 30, 60 y 90 minutos.
  • No se observaron diferencias significativas en los AUC entre el Grupo 2 y el Grupo 3.
• Ratios de AUC (Peritoneo-Plasma): A pesar de las diferencias en las concentraciones absolutas, los ratios de AUC fueron comparables en los tres grupos en todos los puntos de tiempo (p = 0.849 a los 90 min). Los ratios fueron 52.1 (Grupo 1), 47.7 (Grupo 2) y 47.1 (Grupo 3).
• Gradientes de Concentración: Las pendientes de concentración plasmática fueron más pronunciadas en los Grupos 2 y 3 durante los primeros 30 minutos en comparación con el Grupo 1, lo que indica una absorción sistémica más rápida en los regímenes de dosis única y doble.

Contribuciones Clave
Este estudio proporciona datos comparativos directos sobre los perfiles farmacocinéticos de las estrategias de dosificación de MMC de dosis única, dividida y fraccionada dentro de un entorno de HIPEC estandarizado. Destaca que, si bien la dosis total y el esquema de administración influyen significativamente en la concentración absoluta de MMC tanto en el fluido peritoneal como en el plasma, la ventaja farmacocinética fundamental de la barrera peritoneo-plasma (representada por el ratio de AUC) se mantiene constante en todos los regímenes. Específicamente, el estudio identifica que el régimen de triple dosis (Grupo 1) resulta en una exposición sistémica menor (concentraciones plasmáticas) manteniendo un perfil de exposición peritoneal comparable al de las estrategias basadas en bolo.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores concluyen que los tres protocolos de HIPEC basados en MMC producen ratios de AUC peritoneo-plasma comparables, lo que sugiere que la eficiencia de la retención del fármaco en la cavidad peritoneal en relación con la absorción sistémica no se altera significativamente por el esquema de dosificación. Sin embargo, el régimen de triple dosis (Grupo 1) ofrece una ventaja farmacocinética potencial al limitar la exposición sistémica al fármaco, particularmente durante el periodo crítico de perfusión inicial.

El artículo postula que, debido a que la absorción sistémica de la MMC se correlaciona con la toxicidad hematológica (por ejemplo, neutropenia), las menores concentraciones plasmáticas observadas en el régimen fraccionado del Grupo 1 pueden traducirse en un perfil de toxicidad sistémica más favorable. Los autores sugieren que la administración fraccionada puede optimizar el equilibrio entre la eficacia local y la seguridad sistémica. Subrayan que, aunque el estudio está limitado por su modelo animal y la falta de evaluación de los resultados de toxicidad, los hallazgos respaldan la evaluación adicional de estrategias de dosificación personalizadas en modelos de eficacia preclínica y ensayos clínicos para definir los protocolos óptimos de MMC para la HIPEC.