Comparison of Pharmacokinetic Properties of Mitomycin C-Based Regimens for Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in a Rat Model

Resumo Técnico: Comparação das Propriedades Farmacocinéticas de Regimes Baseados em Mitomicina C para Quimioterapia Intraperitoneal Hipertermica em um Modelo de Rato

Definição do Problema
A quimioterapia intraperitoneal hipertermica (HIPEC) combinada com cirurgia de citorredução é um tratamento padrão para metástases peritoneais em neoplasias colorretais e apendiculares. Embora a Mitomicina-C (MMC) seja o agente preferencial após resultados negativos com oxaliplatina no ensaio PRODIGE-7, não existe um protocolo padronizado universalmente aceito em relação à dose, tempo e frequência da administração de MMC. A prática clínica varia entre doses únicas em bolus, doses divididas e regimes fracionados (por exemplo, o regime holandês de dose tripla versus o regime de dose dupla da Sociedade Americana de Malignidades de Superfície Peritoneal [ASPSM]). A barreira peritoneal-plasma é crítica para manter altas concentrações locorregionais de fármacos enquanto limita a absorção sistêmica; no entanto, evidências que comparem os perfis farmacocinéticos (PK) desses diferentes estratégias de administração sob condições controladas e padronizadas de HIPEC permanecem limitadas.

Metodologia
O estudo utilizou um modelo controlado de ratos para comparar os perfis de PK de três distintos regimes de HIPEC baseados em MMC.

• Sujeitos: 18 ratos Sprague–Dawley machos foram randomizados em três grupos (n=6 por grupo).
• Procedimento: Todos os grupos foram submetidos a 90 minutos de HIPEC a 41–42°C usando um sistema de circulação aberta com uma taxa de fluxo de 50 mL/min.
• Regimes:
  • Grupo 1 (Dose tripla): Total de 35 mg/m² administrados em três doses divididas (17,5 mg/m² aos 0 min, 8,75 mg/m² aos 30 min e 8,75 mg/m² aos 60 min).
  • Grupo 2 (Dose dupla): Total de 40 mg/m² administrados em duas doses (30 mg/m² aos 0 min e 10 mg/m² aos 60 min), refletindo a recomendação da ASPSM.
  • Grupo 3 (Dose única): Total de 35 mg/m² administrados como um único bolus aos 0 min.
• Coleta de Dados: Amostras de fluido peritoneal e plasma foram coletadas em intervalos de 15 minutos (0, 15, 30, 45, 60, 75 e 90 min).
• Análise: As concentrações de MMC foram quantificadas utilizando cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem (LC–MS/MS). A análise estatística empregou modelos de efeitos mistos lineares para avaliar variações dependentes do tempo, diferenças entre grupos e interações. A área sob a curva (AUC) e as razões de AUC (fluido peritoneal/plasma) foram calculadas.

Resultados Principais

• Perfis de Concentração: As concentrações de MMC no fluido peritoneal e no plasma diferiram significativamente ao longo do tempo e entre os grupos (p < 0,001).
  • Fluido Peritoneal: O Grupo 1 exibiu concentrações médias peritoneais significativamente menores (73,63 ng/mL aos 90 min) em comparação ao Grupo 2 (75,92 ng/mL) e ao Grupo 3 (79,58 ng/mL). O Grupo 2 apresentou uma concentração de pico aos 60 min após a segunda dose, enquanto o Grupo 3 atingiu o pico imediatamente aos 0 min.
  • Plasma: O Grupo 1 demonstrou concentrações médias de plasma significativamente menores (1,59 ng/mL aos 90 min) em comparação ao Grupo 2 (2,45 ng/mL) e ao Grupo 3 (2,02 ng/mL).
• Análise de AUC:
  • Tanto as AUCs de fluido peritoneal quanto as de plasma para o Grupo 1 foram significativamente menores do que as dos Grupos 2 e 3 aos 30, 60 e 90 minutos.
  • Não foram observadas diferenças significativas nas AUCs entre o Grupo 2 e o Grupo 3.
• Razões de AUC (Peritônio-Plasma): Apesar das diferenças nas concentrações absolutas, as razões de AUC foram comparáveis entre todos os três grupos em todos os pontos temporais (p = 0,849 aos 90 min). As razões foram 52,1 (Grupo 1), 47,7 (Grupo 2) e 47,1 (Grupo 3).
• Gradientes de Concentração: As inclinações de concentração plasmática foram mais íngremes nos Grupos 2 e 3 durante os primeiros 30 minutos em comparação ao Grupo 1, indicando uma absorção sistêmica mais rápida nos regimes de dose única e dose dupla.

Principais Contribuições
Este estudo fornece dados comparativos diretos sobre as estratégias de dosagem de MMC (dose única, dividida e fracionada) dentro de um ambiente de HIPEC padronizado. Ele destaca que, embora a dose total e o cronograma de administração influenciem significativamente a concentração absoluta de MMC tanto no fluido peritoneal quanto no plasma, a vantagem farmacocinética fundamental da barreira peritoneal–plasma (representada pela razão de AUC) permanece consistente entre esses regimes. Especificamente, o estudo identifica que o regime de dose tripla (Grupo 1) resulta em menor exposição sistêmica (concentrações plasmáticas) enquanto mantém um perfil de exposição peritoneal comparável às estratégias baseadas em bolus.

Significância e Alegações
Os autores concluem que os três protocolos de HIPEC baseados em MMC produzem razões de AUC peritônio-plasma comparáveis, sugerindo que a eficiência da retenção de fármacos na cavidade peritoneal em relação à absorção sistêmica não é significativamente alterada pelo cronograma de dosagem. No entanto, o regime de dose tripla (Grupo 1) oferece uma vantagem farmacocinética potencial ao limitar a exposição sistêmica ao fármaco, particularmente durante o período crítico de perfusão inicial.

O artigo postula que, como a absorção sistêmica de MMC correlaciona-se com a toxicidade hematológica (ex: neutropenia), as menores concentrações plasmáticas observadas no regime fracionado do Grupo 1 podem se traduzir em um perfil de toxicidade sistêmica mais favorável. Os autores sugerem que a administração fracionada pode otimizar o equilíbrio entre eficácia local e segurança sistêmica. Eles enfatizam que, embora o estudo seja limitado pelo seu modelo animal e pela ausência de avaliação de desfechos de toxicidade, os achados apoiam a avaliação adicional de estratégias de dosagem personalizadas em modelos de eficácia pré-clínica e ensaios clínicos para definir protocolos ideais de MMC para HIPEC.