An Interpretable EHR-Derived Lactate–Hemodynamic Framework for Mortality Risk Stratification in ICU Sepsis: A MIMIC-IV Derivation and eICU Validation Study

Resumen Técnico: Un marco interpretable derivado de la EHR basado en lactato y hemodinámica para la estratificación del riesgo de mortalidad en sepsis de UCI

Planteamiento del problema
A pesar de los avances en el reconocimiento temprano y la reanimación hemodinámica, la sepsis sigue siendo una de las principales causas de muerte en cuidados críticos. La práctica clínica actual se basa en indicadores individuales al pie de la cama —lactato en sangre, presión arterial media (PAM) y uso de vasopresores— para evaluar la perfusión. Sin embargo, interpretar estas señales de forma aislada puede simplificar excesivamente la fisiopatología de la sepsis, ya que las anomalías metabólicas y hemodinámicas representan dimensiones distintas pero complementarias de la disfunción circulatoria y celular. Si bien la definición de choque séptico de Sepsis-3 (que requiere hipotensión dependiente de vasopresores y lactato elevado a pesar de la reanimación con fluidos) identifica a un grupo de alto riesgo, su aplicación formal suele ser poco práctica en la práctica clínica debido a la dificultad de confirmar la adecuación de la reanimación con fluidos y la persistencia de los requerimientos de vasopresores en conjuntos de datos observacionales. Además, el valor pronóstico de los pacientes con anomalías metabólicas aisladas o hemodinámicas aisladas (aquellos que quedan fuera de la estricta categoría de choque séptico de Sepsis-3) permanece insuficientemente caracterizado y carece de validación externa en cohortes independientes. Existe la necesidad de un marco simplificado e interpretable basado en variables rutinariamente disponibles en la Historia Clínica Electrónica (EHR) que pueda estratificar el riesgo de mortalidad sin una infraestructura de modelos compleja.

Metodología
El estudio empleó un diseño de derivación retrospectiva y validación externa utilizando dos bases de datos de cuidados críticos de acceso público:

• Cohorte de derivación: Base de datos MIMIC-IV ($n = 20.076$ adultos con sepsis).
• Cohorte de validación: Base de datos de investigación colaborativa eICU ($n = 10.756$ adultos con sepsis).

Definición del fenotipo:
Los pacientes fueron clasificados en cuatro fenotipos de "hipoperfusión temprana" mutuamente excluyentes basados en los peores valores o los valores clínicamente más relevantes registrados dentro de las primeras 24 horas del ingreso en la UCI:

1. Referencia: Sin hiperlactatemia ($< 2$ mmol/L) y sin hipoperfusión hemodinámica.
2. Hiperlactatemia aislada: Lactato $\ge 2$ mmol/L sin hipoperfusión hemodinámica.
3. Hipoperfusión hemodinámica: PAM $< 65$ mm Hg y/o uso de vasopresores, sin hiperlactatemia.
4. Hipoperfusión combinada: Coexistencia de hiperlactatemia e hipoperfusión hemodinámica.

Nota sobre los vasopresores: En MIMIC-IV, el uso de vasopresores se identificó mediante registros de medicación. En eICU, se identificó mediante una etiqueta de categoría de tratamiento ("vasopresores"), que capturó una proporción menor de pacientes. Para abordar esta heterogeneidad, un análisis de sensibilidad planificado en eICU redefinió la hipoperfusión hemodinámica utilizando únicamente la PAM $< 65$ mm Hg, excluyendo la etiqueta de vasopresores.

Análisis estadístico:
El desenlace primario fue la mortalidad hospitalaria; los desenlaces secundarios incluyeron la mortalidad en la UCI y la mortalidad a 28 días (solo para la derivación). Se construyeron modelos de regresión logística multivariante para evaluar la asociación entre los fenotipos y la mortalidad, ajustando por edad, sexo, puntuación SOFA, creatinina y pH.

Resultados clave

• Distribución de fenotipos: La distribución de los fenotipos varió entre las cohortes, debido principalmente a la diferencia en el registro de vasopresores (64.0% en MIMIC frente al 5.4% en eICU). Sin embargo, el fenotipo de hipoperfusión combinada exhibió consistentemente el perfil clínico basal más grave (puntuaciones SOFA más altas, lactato más alto, PAM más baja, mayor balance de fluidos).
• Gradientes de mortalidad: En ambas cohortes, las tasas de mortalidad bruta aumentaron de forma escalonada entre los fenotipos. El grupo de hipoperfusión combinada demostró consistentemente las tasas de mortalidad más altas en todos los desenlaces (por ejemplo, en MIMIC: 30.3% de mortalidad hospitalaria; en eICU: 40.1% de mortalidad hospitalaria).
• Asociaciones independientes (Cohorte de derivación): Tras el ajuste completo, todos los fenotipos distintos al de referencia estuvieron asociados con un aumento de la mortalidad.
  • Hipoperfusión combinada: Mostró la asociación más fuerte y consistente con la mortalidad en la UCI (OR 7.02) y la mortalidad hospitalaria (OR 3.16).
  • Hiperlactatemia aislada: Permaneció asociada de forma independiente con todos los desenlaces de mortalidad, mostrando el mayor efecto para la mortalidad a 28 días (OR 2.45).
  • Hipoperfusión hemodinámica: Se asoció con un aumento de la mortalidad en la cohorte de derivación.
• Validación externa (Cohorte eICU):
  • Hipoperfusión combinada: Mantuvo una asociación robusta e independiente con la mortalidad en la UCI (OR 3.11) y la mortalidad hospitalaria (OR 3.15).
  • Hiperlactatemia aislada: Permaneció significativamente asociada con la mortalidad.
  • Hipoperfusión hemodinámica: Perdió la significación estadística tras el ajuste completo para la mortalidad en la UCI y la hospitalaria (OR 1.05 y 1.11, respectivamente), lo que sugiere que su señal pronóstica es menos estable entre cohortes cuando los datos de vasopresores son limitados.
• Análisis de sensibilidad: Cuando la hipoperfusión hemodinámica en eICU se definió únicamente por una PAM $< 65$ mm Hg, los resultados se mantuvieron esencialmente sin cambios, confirmando que la señal robusta del fenotipo combinado no dependía de la operacionalización específica de la exposición a vasopresores.

Contribuciones clave

1. Marco simplificado: El estudio propone y valida un marco para la cabecera del paciente utilizando únicamente el lactato y el estado hemodinámico (PAM/vasopresores), evitando la necesidad de la confirmación formal de la adecuación de los fluidos requerida por las definiciones estrictas de choque séptico de Sepsis-3.
2. Diferenciación fenotípica: Demuestra que, si bien las anomalías metabólicas aisladas y las hemodinámicas aisladas conllevan riesgo, el fenotipo combinado identifica un subgrupo de alto riesgo distinto con el gradiente de mortalidad más reproducible a través de bases de datos independientes.
3. Reproducibilidad: El estudio destaca que el valor pronóstico del fenotipo combinado es robusto a través de diferentes fuentes de datos y granularidades de registro, mientras que la estabilidad pronóstica de la hipoperfusión hemodinámica aislada es más variable.

Significancia y afirmaciones
Los autores afirman que este marco interpretable derivado de la EHR reproduce con éxito los gradientes de mortalidad asociados con el choque séptico de Sepsis-3 sin requerir los pasos de confirmación que suelen ser poco prácticos en entornos clínicos en tiempo real o en el análisis de datos retrospectivos. Los hallazgos sugieren que las anomalías metabólicas y hemodinámicas son complementarias en lugar de intercambiables; su coexistencia identifica a pacientes con un deterioro fisiológico más grave y un riesgo notablemente mayor de resultados adversos.

El estudio concluye que la identificación de la hipoperfusión combinada al ingreso en la UCI puede apoyar la estratificación temprana del riesgo y la toma de decisiones clínicas, alertando potencialmente a pacientes que requieren una reevaluación más cercana del estado de perfusión y la disfunción orgánica. Los autores enfatizan que este marco sirve como un puente pragmático entre la fisiopatología de la sepsis y el soporte de decisiones a la cabecera del paciente, aunque señalan que se requiere validación prospectiva antes de su implementación clínica. Expresan explícitamente que el fenotipo combinado debe interpretarse como "alineado con Sepsis-3" en lugar de equivalente a un diagnóstico formal de choque séptico de Sepsis-3, debido a la naturaleza retrospectiva de los datos y la imposibilidad de verificar plenamente la adecuación de la reanimación con fluidos.