An Interpretable EHR-Derived Lactate–Hemodynamic Framework for Mortality Risk Stratification in ICU Sepsis: A MIMIC-IV Derivation and eICU Validation Study

Resumo Técnico: Um Modelo Interpretável de Hipoperfusão Lactato–Hemodinâmica Derivado de Prontuário Eletrônico para Estratificação de Risco de Mortalidade em Sepse na UTI

Problema
Apesar dos avanços no reconhecimento precoce e na ressuscitação hemodinâmica, a sepse continua sendo uma das principais causas de morte nos cuidados críticos. A prática clínica atual baseia-se em indicadores individuais à beira do leito — lactato sanguíneo, pressão arterial média (PAM) e uso de vasopressores — para avaliar a perfusão. No entanto, interpretar esses sinais isoladamente pode simplificar excessivamente a fisiopatologia da sepse, uma vez que as anormalidades metabólicas e hemodinâmicas representam dimensões distintas, porém complementares, da disfunção circulatória e celular. Embora a definição de choque séptico da Sepsis-3 (que requer hipotensão dependente de vasopressores e lactato elevado apesar da ressuscitação volêmica) identifique um grupo de alto risco, sua aplicação formal é frequentemente impraticável à beira do leito devido à dificuldade de confirmar a adequação da ressuscitação volêmica e a persistência dos requisitos de vasopressores em conjuntos de dados observacionais. Além disso, o valor prognóstico de pacientes com anormalidades metabólicas isoladas ou hemodinâmicas isoladas (aqueles que estão fora da categoria estrita de choque séptico da Sepsis-3) permanece subcaracterizado e carece de validação externa em coortes independentes. Há uma necessidade de um framework simplificado e interpretável baseado em variáveis rotineiramente disponíveis em Prontuários Eletrônicos de Saúde (EHR) que possa estratificar o risco de mortalidade sem infraestrutura de modelos complexos.

Metodologia
O estudo empregou um desenho de derivação retrospectiva e validação externa utilizando dois grandes bancos de dados de cuidados críticos publicamente disponíveis:

• Coorte de Derivação: Banco de dados MIMIC-IV ($n = 20.076$ adultos com sepse).
• Coorte de Validação: Banco de dados de Pesquisa Colaborativa eICU ($n = 10.756$ adultos com sepse).

Definição do Fenótipo:
Os pacientes foram classificados em quatro fenótipos de "hipoperfusão precoce" mutuamente exclusivos, baseados nos piores valores ou nos valores clinicamente mais relevantes registrados nas primeiras 24 horas de admissão na UTI:

1. Referência: Sem hiperlactatemia ($< 2$ mmol/L) e sem hipoperfusão hemodinâmica.
2. Hiperlactatemia Isolada: Lactato $\ge 2$ mmol/L sem hipoperfusão hemodinâmica.
3. Hipoperfusão Hemodinâmica: PAM $< 65$ mm Hg e/ou uso de vasopressores, sem hiperlactatemia.
4. Hipoperfusão Combinada: Coexistência de hiperlactatemia e hipoperfusão hemodinâmica.

Nota sobre Vasopressores: No MIMIC-IV, o uso de vasopressores foi identificado via registros de medicamentos. No eICU, foi identificado via uma flag de categoria de tratamento ("vasopressores"), que capturou uma proporção menor de pacientes. Para abordar essa heterogeneidade, uma análise de sensibilidade planejada no eICU redefiniu a hipoperfusão hemodinâmica usando apenas a PAM $< 65$ mm Hg, excluindo a flag de vasopressores.

Análise Estatística:
O desfecho primário foi a mortalidade hospitalar; os desfechos secundários incluíram mortalidade na UTI e mortalidade em 28 dias (apenas para a derivação). Modelos de regressão logística multivariável foram construídos para avaliar a associação entre os fenótipos e a mortalidade, ajustando para idade, sexo, escore SOFA, creatinina e pH.

Principais Resultados

• Distribuição dos Fenótipos: A distribuição dos fenótipos variou entre as coortes, devido principalmente às diferenças no registro de vasopressores (64,0% no MIMIC vs. 5,4% no eICU). No entanto, o fenótipo de hipoperfusão combinada exibiu consistentemente o perfil clínico basal mais grave (escores SOFA mais altos, lactato mais alto, PAM mais baixa, maior balanço hídrico).
• Gradientes de Mortalidade: Em ambas as coortes, as taxas de mortalidade bruta aumentaram progressivamente entre os fenótipos. O grupo de hipoperfusão combinada demonstrou consistentemente as maiores taxas de mortalidade em todos os desfechos (ex: no MIMIC: 30,3% de mortalidade hospitalar; no eICU: 40,1% de mortalidade hospitalar).
• Associações Independentes (Coorte de Derivação): Após o ajuste total, todos os fenótipos não-referência foram associados ao aumento da mortalidade.
  • Hipoperfusão Combinada: Mostrou a associação mais forte e consistente com a mortalidade na UTI (OR 7,02) e mortalidade hospitalar (OR 3,16).
  • Hiperlactatemia Isolada: Permaneceu independentemente associada a todos os desfechos de mortalidade, mostrando o maior efeito para a mortalidade em 28 dias (OR 2,45).
  • Hipoperfusão Hemodinâmica: Associada ao aumento da mortalidade na coorte de derivação.
• Validação Externa (Coorte eICU):
  • Hipoperfusão Combinada: Manteve uma associação robusta e independente com a mortalidade na UTI (OR 3,11) e mortalidade hospitalar (OR 3,15).
  • Hiperlactatemia Isolada: Permaneceu significativamente associada à mortalidade.
  • Hipoperfusão Hemodinâmica: Perdeu a significância estatística após o ajuste total para mortalidade na UTI e hospitalar (OR 1,05 e 1,11, respectivamente), sugerindo que seu sinal prognóstico é menos estável entre as coortes quando os dados de vasopressores são limitados.
• Análise de Sensibilidade: Quando a hipoperfusão hemodinâmica no eICU foi definida apenas pela PAM $< 65$ mm Hg, os resultados permaneceram essencialmente inalterados, confirmando que o sinal robusto do fenótipo combinado não dependia da operacionalização específica da exposição aos vasopressores.

Principais Contribuições

1. Framework Simplificado: O estudo propõe e valida um framework à beira do leito utilizando apenas lactato e status hemodinâmico (PAM/vasopressores) para estratificar o risco, contornando a necessidade de confirmação formal da adequação de fluidos exigida pelas definições estritas de choque séptico da Sepsis-3.
2. Diferenciação Fenotípica: Demonstra que, embora anormalidades metabólicas isoladas e hemodinâmicas isoladas carreguem risco, o fenótipo combinado identifica um subgrupo de alto risco distinto, com o gradiente de mortalidade mais reproduzível entre conjuntos de dados independentes.
3. Reprodutibilidade: O estudo destaca que o valor prognóstico do fenótipo combinado é robusto através de diferentes fontes de dados e granularidades de registro, enquanto a estabilidade prognóstica da hipoperfusão hemodinâmica isolada é mais variável.

Significância e Alegações
Os autores alegam que este framework interpretável, derivado de EHR, reproduz com sucesso os gradientes de mortalidade associados ao choque séptico da Sepsis-3 sem exigir as etapas confirmatórias que são frequentemente impraticáveis em ambientes clínicos de tempo real ou análises de dados retrospectivos. Os achados sugerem que as anormalidades metabólicas e hemodinâmicas são complementares em vez de intercambiáveis; sua coexistência identifica pacientes com maior gravidade de comprometimento fisiológico e um risco marcadamente maior de desfechos adversos.

O estudo conclui que a identificação de hipoperfusão combinada na admissão na UTI pode apoiar a estratificação de risco precoce e a tomada de decisão clínica, potencialmente sinalizando pacientes que necessitam de uma reavaliação mais próxima do status de perfusão e disfunção orgânica. Os autores enfatizam que este framework serve como uma ponte pragmática entre a fisiopatologia da sepse e o suporte à decisão à beira do leito, embora notem que a validação prospectiva é necessária antes da implementação clínica. Eles declaram explicitamente que o fenótipo combinado deve ser interpretado como "alinhado à Sepsis-3" em vez de equivalente a um diagnóstico formal de choque séptico da Sepsis-3, devido à natureza retrospectiva dos dados e à incapacidade de verificar totalmente a adequação da ressuscitação volêmica.