MEFV genotype distribution and allele frequencies in familial Mediterranean fever: a 20-year retrospective study of 2,246 individuals from a Palestinian laboratory archive

Resumen Técnico: Distribución de Genotipos y Frecuencias Alélicas de MEFV en la Fiebre Mediterránea Familiar (Palestina)

Planteamiento del Problema
La Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) es la enfermedad autoinflamatoria monogénica más común, prevalente entre las poblaciones mediterráneas, incluyendo a los palestinos. Es causada por variantes en el gen MEFV, que codifica la proteína pirina. Si bien la enfermedad está bien caracterizada globalmente, los datos moleculares robustos a escala poblacional que describen el panorama de las mutaciones de MEFV específicamente dentro de Palestina han sido escasos. La literatura existente se basa en cohortes pequeñas, lo que limita la capacidad de diseñar paneles diagnósticos racionales, optimizar el asesoramiento genético y planificar los servicios de salud para esta población de alta prevalencia. Este estudio aborda la necesidad de un análisis retrospectivo a gran escala y a largo plazo de los genotipos de MEFV en Palestina para definir el espectro de mutaciones, las frecuencias alélicas y los patrones demográficos.

Metodología
Los autores realizaron un análisis retrospectivo, basado en laboratorio, de todas las pruebas genéticas de FMF realizadas en Medicare Diagnostic Laboratories, una red que opera en toda Palestina, entre febrero de 2006 y mayo de 2026.

• Cohorte: El estudio analizó 2,246 registros evaluables de un total de 2,252 pruebas (tasa de éxito del 99.7%). La cohorte incluyó 1,208 hombres y 1,038 mujeres, con una edad media de 16.9 años.
• Evolución de las Pruebas: Las metodologías evolucionaron durante el periodo de 20 años. Las pruebas iniciales utilizaron el análisis de PCR-restricción dirigido a cinco variantes comunes. Posteriormente, se introdujo la secuenciación Sanger de los exones 2, 3, 5 y 10. El periodo más reciente empleó PCR en tiempo real específica para mutaciones y paneles de hibridación inversa que detectan hasta 24 variantes prevalentes en el Medio Oriente.
• Armonización de Datos: Los informes de diferentes plataformas fueron procesados y consolidados programáticamente. Los genotipos se clasificaron en cuatro categorías: negativo, heterocigoto (variante única), homocigoto y heterocigoto compuesto. Los genotipos "bialélicos" (homocigotos o heterocigotos compuestos) se designaron como consistentes con un diagnóstico molecular de FMF.
• Análisis Estadístico: Las asociaciones entre los resultados de los genotipos y las variables (edad, sexo, centro de recolección) se evaluaron mediante las pruebas de chi-cuadrado de Pearson y Mann–Whitney U. Las frecuencias alélicas se calcularon basándose en el número total de alelos mutantes identificados.

Resultados Clave

• Rendimiento Diagnóstico: Se detectó al menos una variante de MEFV en 1,076 individuos (47.9% de la cohorte). Específicamente, el 26.5% eran portadores heterocigotos, el 14.3% eran heterocigotos compuestos y el 7.0% eran homocigotos. Un total de 480 individuos (21.4%) portaban un genotipo bialélico consistente con FMF.
• Espectro de Mutaciones: Entre los 1,566 alelos mutantes identificados, cinco variantes explicaron el 94.6% de la carga mutacional:
  1. V726A: 33.5% (524 alelos) – La variante más frecuente.
  2. M694V: 20.4% (320 alelos).
  3. E148Q: 16.1% (252 alelos).
  4. M680I: 14.1% (221 alelos).
  5. M694I: 10.5% (164 alelos).
     Las 11 variantes restantes contribuyeron individualmente con menos del 1.5% cada una.
• Heterocigosis Compuesta: El genotipo compuesto más común fue M680I/V726A (83 individuos), seguido de M694V/V726A y M694I/V726A. La heterocigosis compuesta fue aproximadamente dos veces más común que la homocigosis.
• Tendencias Demográficas:
  • Edad: La positividad de la mutación aumentó significamente con la edad, pasando del 36.0% en niños de 6 a 10 años al 64.6% en adultos de ≥46 años. Los genotipos bialélicos mostraron un gradiente similar (10.1% en niños frente a ~30–34% en adultos). Los autores atribuyen esto a la dinámica de derivación de pacientes en lugar de cambios biológicos.
  • Sexo: No se observó una diferencia significativa en la positividad de la mutación entre hombres (49.3%) y mujeres (46.2%).
  • Geografía: Las pruebas se distribuyeron en 11 ciudades. Tulkarem mostró la tasa de positividad más alta (55.7%) y la mayor proporción de genotipos bialélicos (32.3%), aunque la significancia estadística varió según el tamaño de la muestra de cada ciudad.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo afirma presentar uno de los conjuntos de datos de MEFV de una sola fuente más grandes reportados de Palestina. Sus principales contribuciones y reivindicaciones incluyen:

1. Panorama de Mutaciones Distinto: El estudio identifica un espectro de mutaciones dominado por cinco variantes, con una contribución inusualmente alta de V726A en comparación con las poblaciones árabes vecinas donde M694V suele ser predominante. Esto sugiere una carga de enfermedad promedio potencialmente más leve en esta población, dada la asociación de V726A con fenotipos más leves en comparación con M694V.
2. Utilidad Clínica: El hallazgo de que cinco variantes capturan >94% de los alelos de la enfermedad respalda la implementación de un panel de cribado primario enfocado y costo-efectivo (dirigido a V726A, M694V, E148Q, M680I y M694I) para la población palestina.
3. Asesoramiento Genético: La alta prevalencia de genotipos bialélicos (21.4%) y la frecuencia de la heterocigosis compuesta refuerzan el caso para un asesoramiento genético sistemático, la realización de pruebas en cascada a familiares y la consideración del cribado de portadores.
4. Limitaciones de los Datos: Los autores señalan modestamente que, al ser un conjunto de datos de laboratorio, carece de correlación con el fenotipo clínico (por ejemplo, respuesta a la colchicina, resultados de amiloidosis). También aclaran que las altas tasas de positividad reflejan una población referida y sintomática y no pueden extrapolarse como prevalencia de la población general o estimaciones de la frecuencia de portadores.

En conclusión, el estudio proporciona una referencia cuantitativa para la epidemiología molecular de la FMF en Palestina, validando un enfoque de cribado dirigido y destacando la dominancia específica de la variante V726A en esta región.