A DFT study of the axial coordination of metomidate to iron-porphyrin

Resumen Técnico: Un estudio de DFT sobre la coordinación axial del metomidato a la hierro-porfirina

Planteamiento del problema
El metomidato, un análogo estructural del anestésico etomidato, ha emergido como una sustancia de preocupación debido a su potencial de abuso y los riesgos asociados para la salud pública, lo que ha llevado a su clasificación como sustancia controlada en China. Los métodos de detección actuales dependen de la cromatografía acoplada a espectrometría de masas, la cual, aunque sensible, está limitada por los altos costos, la necesidad de entornos de laboratorio especializados y personal capacitado, lo que hace que el cribado rápido in situ sea poco práctico. Para desarrollar estrategias de detección alternativas y rentables, se requiere una comprensión fundamental de las interacciones moleculares específicas entre el metomidato y las posibles plataformas de detección. Las hierro-porfirinas, conocidas por su unión selectiva de ligandos axiales y sus distintas respuestas electrónicas a bases nitrogenadas como el imidazol, presentan un marco prometedor para tales aplicaciones. Sin embargo, el mecanismo de unión específico, la energética y las consecuencias electrónicas de la coordinación del metomidato a las hierro-porfirinas permanecen teóricamente inexplorados.

Metodología
Este estudio emplea cálculos de la Teoría del Funcional de la Densidad (DFT) para investigar sistemáticamente la coordinación axial del metomidato a una serie de cinco modelos de hierro-porfirina: FeTPPCl, FeTPyPCl, FeTBnPCl, FeT(p-NO2Ph)PCl y FeT(p-OMePh)PCl. Estos modelos fueron seleccionados para representar una amplia gama de meso-sustituyentes, incluyendo anillos arilo simples, anillos heteroarilo, anillos arilo con espaciado de metileno y anillos con grupos electroatractores o electrodonadores.

Todos los cálculos de química cuántica se realizaron utilizando ORCA 6.1.1. Las optimizaciones de geometría utilizaron el funcional PBE0-D4 con el conjunto de bases def2-SVP, mientras que los cálculos de energía de punto único emplearon el funcional wB97M-V con el conjunto de bases def2-TZVP. Se aplicó la corrección GCP de Grimme para eliminar los errores de superposición de la base. Los cálculos de estados excitados se llevaron a cabo mediante el método TDA con el funcional B3LYP-D4 y el conjunto de bases def2-TZVP, simulando condiciones de diclorometano mediante el modelo de solvatación CPCM.

Los análisis posteriores de la función de onda se realizaron utilizando Multiwfn 26.2.2 para caracterizar el sistema a través de:

• Potencial Electrostático (ESP) y Funciones de Fukui: Para predecir la regioselectividad y reactividad del metomidato.
• Átomos en Moléculas (AIM): Para analizar las propiedades topológicas en los puntos críticos de enlace (BCP) y confirmar el carácter del enlace.
• Indicador de Región de Interacción (IRI): Para visualizar e identificar interacciones débiles no covalentes.
• Espectro de Transferencia de Carga (CTS) y Análisis de Hueco-Electrón: Para investigar las propiedades del estado excitado y los mecanismos de transferencia de electrones.

Resultos Clave

1. Reactividad y Regioselectividad: El análisis ESP y los cálculos de la función de Fukui condensada identificaron al átomo de nitrógeno del imidazol (N4) en el metomidato como el sitio más nucleofílico, comparable o incluso más reactivo que el nitrógeno en el propio imidazol. Este sitio es el locus primario para la coordinación.
2. Energetica de Unión y Cruce de Espín: La coordinación del metomidato a las hierro-porfirinas es espontánea y exotérmica, con energías de unión que oscilan entre -15.34 y -19.52 kcal/mol. Se observó un fenómeno distintivo de cruce de espín (spin-crossover): los complejos precursores de cinco de coordinación favorecen un estado de sextete de alto espín, mientras que los complejos de seis de coordinación de metomidato adoptan un estado fundamental de doblete de bajo espín. Esto indica que la coordinación del metomidato fortalece el campo de ligandos en el centro de hierro.
3. Carácter del Enlace (Análisis AIM): El análisis AIM confirmó la formación de un enlace de coordinación entre el hierro y el nitrógeno del metomidato. La presencia de un punto crítico de enlace (BCP) de tipo (3,-1) con una densidad electrónica ($\rho$) entre 0.076 y 0.079 u.a. y una densidad de energía negativa ($H$) de aproximadamente -0.012 u.a. confirma una interacción estabilizadora. La relación $|V|/G$ (que oscila entre 1.116 y 1.123) indica que el enlace Fe–N posee un carácter covalente parcial significativo. El análisis del Orden de Enlace de Laplaciano (LBO) mostró una fuerte correlación entre la fuerza covalente del enlace Fe–N y la energía de unión total.
4. Interacciones Débiles (Análisis IRI): Más allá del enlace primario Fe–N, el análisis IRI reveló una red de interacciones débiles moduladas por las propiedades electrónicas de la porfirina:
   • Interacciones CH-$\pi$ entre el grupo imidazol y el macrociclo de la porfirina estuvieron presentes en todos los complejos.
   • Los patrones de apilamiento $\pi$-$\pi$ variaron: ocurrió un apilamiento cara a cara entre el grupo fenilo del metomidato y las porfirinas deficientes en electrones (ej. FeT(p-NO2Ph)PCl), mientras que se observó un apilamiento en forma de T con las porfirinas ricas en electrones (ej. FeT(p-OMePh)PCl).
   • Estas interacciones secundarias, particularmente el apilamiento $\pi$-$\pi$ cara a cara en sistemas deficientes en electrones, contribuyen a la variación en las energías de unión.
5. Propiedades del Estado Excitado: Los cálculos de estado excitado demostraron que la coordinación del metomidato potencia la fuerza de oscilador de las transiciones basadas en la porfirina (bandas Soret y Q). El análisis del espectro de transferencia de carga reveló una transferencia de electrones bidireccional entre el ligando y el macrociclo de la porfirina, con una donación de electrones predominante de la porfirina al metomidato. Este efecto fue más pronunciado en el complejo rico en electrones FeT(p-OMePh)PCl.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores afirman que este trabajo elucida el mecanismo de unión y las interacciones electrónicas en el sistema huésped-anfitrión de metomidato–hierro-porfirina a niveles atómico y electrónico. El estudio establece que la interacción es estabilizada por un enlace de coordinación Fe–N de carácter parcialmente covalente primario, acompañado por múltiples interacciones auxiliares débiles (apilamiento CH-$\pi$ y $\pi$-$\pi$) y una transición de estado de espín distintiva.

El artículo postula que estos hallazgos proporcionan una base teórica sistemática para comprender la base del reconocimiento a nivel molecular del metomidato por parte de las hierro-porfirinas. En consecuencia, los resultados se presentan como una guía para el diseño de potenciales sensores de metomidato, aprovechando la química de coordinación específica y las resultantes respuestas ópticas y electrónicas distintivas (como la fuerza de oscilador mejorada y las características de transferencia de carga) del sistema. El estudio no propone dispositivos de detección experimentales específicos, sino que ofrece los fundamentos teóricos necesarios para su futuro desarrollo.