Machine Learning–Based Lung Cancer Risk Prediction for Smokers and Non-Smokers Using National N3C Data

Resumen Técnico: Predicción del Riesgo de Cáncer de Pulmón Basada en Aprendizaje Automático para Fumadores y No Fumadores Utilizando los Datos Nacionales N3C

Planteamiento del Problema
El cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de mortalidad por cáncer en los Estados Unidos, donde la detección temprana mejora significativamente las tasas de supervivencia. Las directrices de detección actuales de la USPSTF y la ACS se basan en gran medida en el historial de tabaquismo autoinformado (años-paquete) para determinar la elegibilidad. Sin embargo, estas directrices enfrentan dos limitaciones críticas: (1) es difícil obtener con precisión el historial de tabaquismo en la atención primaria, particularmente en entornos rurales con recursos limitados o registros incompletos; y (2) una proporción creciente de casos de cáncer de pulmón ocurre en individuos con un historial de tabaquismo mínimo o nulo, una población actualmente excluida de los criterios de detección estándar. Los modelos de predicción existentes a menudo carecen de validación para no fumadores o no logran utilizar datos clínicos disponibles de forma rutinaria que podrían apoyar una estratificación de riesgo más inclusiva sin depender únicamente de historiales de tabaquismo detallados.

Metodología
El estudio utilizó el Entorno de Datos del National COVID Cohort Collaborative (N3C), un repositorio de registros médicos electrónicos (EMR) armonizados que agrega datos de más de 75 sistemas de salud en los EE. UU. La población del estudio se derivó de pacientes con al menos dos registros de salud entre el 1 de enero de 2018 y el 31 de diciembre de 2024. Se excluyeron a los individuos con sospecha/confirmación de COVID-19 o aquellos que fallecieron durante el periodo del estudio para minimizar la confusión.

• Construcción de la Cohorte: Los casos de cáncer de pulmón se identificaron utilizando conjuntos de conceptos basados en OMOP. Se empleó una estrategia de emparejamiento 1:5 para seleccionar controles basados en sexo, raza/etnia, edad (±3 años), estado de tabaquismo y sitio contribuyente. La cohorte analítica final incluyó 97,036 casos de cáncer de pulmón y 451,409 controles emparejados (N Total = 548,445).
• Estratificación: La cohorte se estratificó en dos grupos distintos: fumadores (n = 203,262) y no fumadores (n = 345,112).
• Predictores: Los modelos utilizaron 85 indicadores clínicos disponibles de forma rutinaria (p. ej., diagnósticos, procedimientos, anomalías de laboratorio) derivados del EMR. Se excluyeron los indicadores con >80% de valores faltantes.
• Enfoque de Modelado: Se desarrollaron modelos separados de Extreme Gradient Boosting (XGBoost) para fumadores y no fumadores. Los datos se dividieron en 80/20 para entrenamiento y prueba.
• Evaluación: El rendimiento se evaluó mediante precisión, exhaustividad (recall), puntuación F1 y el Área Bajo la Curva Característica Operativa del Receptor (AUC). La interpretabilidad del modelo se logró utilizando valores SHAP (SHapley Additive exPlanations) para clasificar la importancia de las características y visualizar las contribuciones de riesgo.

Resultados Clave
Ambos modelos demostraron un buen desempeño de discriminación en los conjuntos de prueba:

• Fumadores: Alcanzaron un AUC de 0.78. Los predictores más influyentes fueron factores pulmonares y relacionados con el tabaquismo, específicamente la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), hemoptisis, anomalías de plaquetas e historial familiar de cáncer de pulmón.
• No Fumadores: Alcanzaron un AUC superior de 0.83. El perfil de riesgo para este grupo reflejó una interacción más amplia de factores sistémicos, metabólicos y demográficos. Los principales predictores incluyeron anomalías de proteína en la orina, trastornos por consumo de sustancias, edad y diversas anomalías de laboratorio (p. ej., alcalina, plaquetas, colesterol LDL/HDL).

El análisis SHAP reveló mecanismos de riesgo distintos: el riesgo de cáncer de pulmón en fumadores fue impulsado principalmente por la lesión pulmonar directa, mientras que el riesgo en no fumadores estuvo conformado por el estado de salud sistémico, condiciones metabólicas y variables demográficas.

Contribuciones Clave

1. Modelado Estratificado: El estudio desarrolló modelos de predicción de riesgo separados y adaptados para fumadores y no fumadores utilizando una cohorte de EMR nacional estandarizada, abordando la heterogeneidad en los perfiles de riesgo entre estas poblaciones.
2. Factibilidad Clínica: Los modelos dependen exclusivamente de información clínica disponible de forma rutinaria capturada en los EMR, lo que los hace potencialmente integrables en los flujos de trabajo de atención primaria sin requerir pruebas genéticas complejas o historiales de tabaquismo detallados que a menudo faltan en entornos rurales.
3. Utilización de Recursos: Este trabajo representa una de las primeras aplicaciones del conjunto de datos de EMR nacional N3C para construir modelos de predicción de riesgo de cáncer de pulmón, demostrando la utilidad de este recurso armonizado para la investigación de detección temprana de cáncer a nivel poblacional.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores posicionan este trabajo como una herramienta suplementaria de estratificación de riesgo diseñada para asistir a los clínicos de atención primaria. Los modelos tienen como objetivo identificar a individuos de mayor riesgo, particularmente a no fumadores que actualmente están excluidos de las directrices de detección existentes, facilitando así oportunidades de detección temprana. El estudio enfatiza que estos modelos no están destinados a la toma de decisiones clínicas directas o guía de tratamiento, sino para apoyar la evaluación de riesgos e informar futuras actualizaciones de las estrategias de detección. Los autores reconocen las limitaciones, incluyendo la falta de datos de biomarcadores longitudinales (p. ej., FEV1, CA19-9) debido a la ausencia de datos en el N3C y la ausencia de datos de imagen de tórax, lo que impidió la comparación con modelos de aprendizaje profundo o puntuaciones de riesgo clínico existentes como PLCOm2012. El estudio concluye que, si bien los modelos son prometedores, es necesario un mayor refinamiento de la calibración y el establecimiento de flujos de trabajo clínicos antes de su implementación.