Machine Learning–Based Lung Cancer Risk Prediction for Smokers and Non-Smokers Using National N3C Data

Resumo Técnico: Predição de Risco de Câncer de Pulmão Baseada em Aprendizado de Máquina para Fumantes e Não Fumantes Utilizando os Dados Nacionais N3C

Definição do Problema
O câncer de pulmão continua sendo a principal causa de mortalidade por câncer nos Estados Unidos, onde a detecção precoce melhora significativamente as taxas de sobrevivência. As diretrizes atuais de rastreamento do USPSTF e da ACS baseiam-se fortemente no histórico de tabagismo autorrelatado (anos-pacote) para determinar a elegibilidade. No entanto, essas diretrizes enfrentam duas limitações críticas: (1) o histórico de tabagismo preciso é frequentemente difícil de obter na atenção primária, particularmente em áreas rurais com recursos limitados ou registros incompletos; e (2) uma proporção crescente de casos de câncer de pulmão ocorre em indivíduos com histórico de tabagismo mínimo ou inexistente, uma população atualmente excluída dos critérios de rastreamento padrão. Os modelos de predição existentes muitas vezes carecem de validação para não fumantes ou falham em utilizar dados clínicos rotineiramente disponíveis que poderiam apoiar uma estratificação de risco mais inclusiva sem depender exclusivamente de históricos detalhados de tabagismo.

Metodologia
O estudo utilizou o N3C Data Enclave (National COVID Cohort Collaborative), um repositório de registros eletrônicos de saúde (EMR) harmonizados que agrega dados de mais de 75 sistemas de saúde nos EUA. A população do estudo foi derivada de pacientes com pelo menos dois registros de saúde entre 1º de janeiro de 2018 e 31 de dezembro de 2024. Indivíduos com suspeita/confirmação de COVID-19 ou que morreram durante o período do estudo foram excluídos para minimizar o confundimento.

• Construção da Coorte: Os casos de câncer de pulmão foram identificados utilizando conjuntos de conceitos baseados em OMOP. Uma estratégia de pareamento de 1:5 foi empregada para selecionar controles com base em sexo, raça/etnia, idade (±3 anos), status de tabagismo e sítio contribuinte. A coorte analítica final incluiu 97.036 casos de câncer de pulmão e 451.409 controles pareados (Total N = 548.445).
• Estratificação: A coorte foi estratificada em dois grupos distintos: fumantes (n = 203.262) e não fumantes (n = 345.112).
• Preditores: Os modelos utilizaram 85 indicadores clínicos rotineiramente disponíveis (ex: diagnósticos, procedimentos, anormalidades laboratoriais) derivados do EMR. Indicadores com >80% de valores ausentes foram excluídos.
• Abordagem de Modelagem: Modelos separados de Extreme Gradient Boosting (XGBoost) foram desenvolvidos para fumantes e não fumantes. Os dados foram divididos em 80/20 para treinamento e teste.
• Avaliação: O desempenho foi avaliado usando precisão, recall, F1-score e a Área Sob a Curva ROC (AUC). A interpretabilidade do modelo foi alcançada usando valores SHAP (SHapley Additive exPlanations) para classificar a importância das características e visualizar as contribuições de risco.

Principais Resultados
Ambos os modelos demonstraram bom desempenho discriminatório nos conjuntos de teste:

• Fumantes: Alcançaram uma AUC de 0,78. Os preditores mais influentes foram fatores pulmonares e relacionados ao tabagismo, especificamente Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), hemoptise, anormalidades de plaquetas e histórico familiar de câncer de pulmão.
• Não Fumantes: Alcançaram uma AUC superior de 0,83. O perfil de risco para este grupo refletiu uma interação mais ampla de fatores sistêmicos, metabólicos e demográficos. Os principais preditores incluíram anormalidades de proteína na urina, transtorno por uso de substâncias, idade e diversas anormalidades laboratoriais (ex: alcalina, plaquetas, colesterol LDL/HDL).

A análise SHAP revelou mecanismos de risco distintos: o risco de câncer de pulmão em fumantes foi impulsionado principalmente pela lesão pulmonar direta, enquanto o risco em não fumantes foi moldado pelo estado de saúde sistêmico, condições metabólicas e variáveis demográficas.

Principais Contribuições

1. Modelagem Estratificada: O estudo desenvolveu modelos de predição de risco separados e personalizados para fumantes e não fumantes utilizando uma coorte nacional padronizada de EMR, abordando a heterogeneidade nos perfis de risco entre essas populações.
2. Viabilidade Clínica: Os modelos dependem exclusivamente de informações clínicas rotineiramente disponíveis capturadas em EMRs, tornando-os potencialmente integráveis aos fluxos de trabalho da atenção primária sem exigir testes genéticos complexos ou históricos detalhados de tabagismo que muitas vezes estão ausentes em áreas rurais.
3. Utilização de Recursos: Este trabalho representa uma das primeiras aplicações do conjunto de dados nacional N3C para construir modelos de predição de risco de câncer de pulmão, demonstrando a utilidade deste recurso harmonizado para a pesquisa de detecção precoce de câncer em nível populacional.

Significância e Alegações
Os autores posicionam este trabalho como uma ferramenta suplementar de estratificação de risco projetada para auxiliar clínicos da atenção primária. Os modelos visam identificar indivíduos de maior risco, particularmente não fumantes que são atualmente excluídos das diretrizes de rastreamento existentes, facilitando oportunidades de detecção precoce. O estudo enfatiza que estes modelos não se destinam à tomada de decisão clínica direta ou orientação de tratamento, mas sim para apoiar a avaliação de risco e informar futuras atualizações nas estratégias de rastreamento. Os autores reconhecem limitações, incluindo a falta de dados de biomarcadores longitudinais (ex: FEV1, CA19-9) devido à ausência de dados no N3C e a ausência de dados de imagem torácica, o que impediu a comparação com modelos de deep learning ou escores de risco clínico existentes como o PLCOm2012. O estudo conclui que, embora os modelos sejam promissores, o refinamento adicional da calibração e o estabelecimento de fluxos de trabalho clínicos são necessários antes da implementação.