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Emergence of pfhrp2 and pfhrp3 Gene Deletions in Plasmodium falciparum and Diagnostic Challenges in Bangladesh

Este estudio confirma que las eliminaciones generalizadas de los genes *pfhrp2* y *pfhrp3* en los aislados de *Plasmodium falciparum* de Bandarban, Bangladesh, están causando resultados falsos negativos en las pruebas de diagnóstico rápido basadas en HRP2, lo que representa una amenaza significativa para los esfuerzos de eliminación de la malaria y requiere un cambio urgente hacia estrategias de diagnóstico alternativas.

Autores originales: Mohammad Shafiul Alam, Anamul Hasan, Md Mushfiqur Rahman, Amit Kumer Neogi, Md Mosiqure Rahaman, Shyamol Kumer Das, Afrida Tabassum Trina, Md. Muzahidul Islam, Nur-E Naznin Ferdous, Jane Cunningham, M

Publicado 2026-07-01

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CC BY 4.0

Autores originales: Mohammad Shafiul Alam, Anamul Hasan, Md Mushfiqur Rahman, Amit Kumer Neogi, Md Mosiqure Rahaman, Shyamol Kumer Das, Afrida Tabassum Trina, Md. Muzahidul Islam, Nur-E Naznin Ferdous, Jane Cunningham, Md. Halimur Rashid

Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Esta es una explicación generada por IA del artículo a continuación. No ha sido escrita ni avalada por los autores. Para mayor precisión técnica, consulte el artículo original. Leer descargo de responsabilidad completo

Imagina la malaria como un intruso escurridizo que intenta entrar en una casa. Durante años, los trabajadores de la salud en Bangladesh han utilizado una "cámara de seguridad" específica (una prueba llamada RDT) para detectar a este intruso. Esta cámara está diseñada para buscar un "uniforme" muy específico que viste el parásito de la malaria: una proteína llamada HRP2. Si la cámara ve el uniforme, hace sonar la alarma y el paciente recibe tratamiento.

Sin embargo, este nuevo estudio de Bandarban, Bangladesh, revela que el intruso ha comenzado a usar un disfraz.

El Gran Disfraz

Los investigadores descubrieron que, en algunas zonas, los parásitos de la malaria han dejado de usar el uniforme HRP2 por completo. De hecho, han eliminado los "planos genéticos" (genes) necesarios para fabricarlo. Estas se denominan deleciones de pfhrp2. Lo que es peor, la mayoría de estos parásitos (alrededor del 91% en este estudio) también han eliminado los planos de un uniforme de repuesto llamado HRP3 (el gen pfhrp3).

Piensa en esto como un ladrón que no solo se quita la chaqueta, sino que también tira su tarjeta de identificación y cualquier otra marca identificativa. Cuando la cámara de seguridad (la RDT) escanea la sangre, no ve nada porque el objetivo no está presente. La cámara dice: "Todo despejado", pero el intruso sigue estando allí.

El Trabajo de Detective

El estudio se centró en 22 pacientes de Bandarban que estaban enfermos con fiebre.

La Falsa Alarma: Cuando estos pacientes fueron analizados con la cámara estándar de "verificación de uniformes" (RDT basada en HRP2), el resultado fue negativo. La cámara dijo: "No hay malaria aquí".
La Verdad Real: Pero cuando los médicos observaron la sangre bajo un microscopio potente (el método tradicional y confiable), vieron claramente los parásitos de la malaria.
La Confirmación: Para estar absolutamente seguros, los investigadores utilizaron un escáner de ADN de alta tecnología (PCR). Esto confirmó que los pacientes definitivamente tenían Plasmodium falciparum (el tipo de malaria más mortal), pero a los parásitos les faltaban los genes específicos que la cámara estaba buscando.

Lo Que Encontraron

Deleción Total: Todos y cada uno de los la 22 parásitos carecían del gen principal (pfhrp2).
Deleción Doble: 20 de 22 carecían tanto del gen principal como del gen de repuesto (pfhrp3).
El "Efecto Vecindario": Los investigadores examinaron el ADN que rodea a estos genes y descubrieron que los parásitos no solo eliminaron el gen específico, sino que eliminaron todo un trozo del vecindario a su alrededor. Es como si el ladrón no solo se hubiera escondido; hubiera quemado toda la manzana para borrar sus huellas.

Por Qué Esto Importa

El artículo explica que este es un problema mayor porque las cámaras de "verificación de uniformes" son la herramienta principal utilizada en el campo para diagnosticar la malaria. Si la cámara no puede ver al parásito porque el parásito ha cambiado su disfraz, las personas enfermas no recibirán tratamiento. Esto permite que la enfermedad se propague silenciosamente y puede provocar enfermedades graves o la muerte.

El estudio sugiere que, en esta región específica de Bangladesh, las pruebas actuales de "verificación de uniformes" se están volviendo poco fiables para detectar este tipo específico de malaria.

La Solución Propuesta

El artículo no solo señala el problema, sino que sugiere un cambio de estrategia basado en lo que han hecho otros países:

Cambiar la Cámara: En lugar de buscar el "uniforme" faltante (HRP2), los trabajadores de la salud deberían usar un tipo diferente de cámara que busque una parte diferente del cuerpo del parásito (una proteína llamada pLDH) que no haya sido eliminada.
No Confiar en una Sola Herramienta: El estudio enfatiza que, si bien se necesitan las nuevas cámaras, el microscopio tradicional sigue siendo un respaldo vital para captar los casos que las nuevas cámaras podrían pasar por alto.

La Conclusión

Este estudio es una sirena de advertencia. Muestra que en Bandarban, el parásito de la malaria ha evolucionado para esconderse de nuestra herramienta de detección más común. Los investigadores hacen un llamado a realizar un estudio más amplio y urgente para ver qué tan grande es este problema en todo el país y para actualizar las reglas de diagnóstico, de modo que nadie se quede sin diagnóstico ni tratamiento. Quieren asegurar que las "cámaras de seguridad" se actualicen para detectar los nuevos disfraces antes de que la enfermedad se propague más allá.

Resumen Técnico: Emergencia de deleciones de los genes pfhrp2 y pfhrp3 en Plasmodium falciparum y desafíos diagnósticos en Bangladesh

Planteamiento del problema
Las pruebas de diagnóstico rápido (RDT) basadas en la proteína rica en histidina 2 (HRP2) son un pilar fundamental de los esfuerzos globales para la eliminación de la malaria. Sin embargo, su eficacia se ve comprometida en regiones donde los parásitos de Plasmodium falciparum han desarrollado deleciones en los genes pfhrp2 y/o pfhrp3, lo que provoca resultados falsos negativos. Aunque estas deleciones han sido documentadas en América del Sur, África y partes de Asia, los datos sobre su prevalencia e importancia en Bangladesh eran limitados antes de este estudio. Los autores destacan una creciente preocupación por la "discordancia diagnóstica" en Bandarban, el distrito con la mayor carga de malaria en Bangladesh, donde los pacientes que presentan síntomas clínicos de malaria dieron negativo en las RDT rutinarias basadas en HRP2, pero resultaron positivos mediante microscopía y ensayos moleculares.

Metodología
Este estudio de laboratorio descriptivo analizó muestras clínicas recolectadas entre 2023 y 2025 en el distrito hiperendémico de Bandarban. El estudio se centró en 22 casos discordantes: individuos sintomáticos que dieron negativo en las RDT de rutina basadas en HRP2, pero que fueron confirmados positivos para P. falciparum mediante microscopía de luz y PCR específica de especie.

La metodología consistió en un flujo de trabajo diagnóstico y molecular de múltiples pasos:

Recolección de muestras: Se obtuvieron muestras de sangre de pacientes en los upazilas de Alikadam, Rowangchhari, Lama y Thanchi. Las muestras se recolectaron a través de dos vías: recolección directa de casos discordantes y derivaciones del Programa Nacional de Eliminación de la Malaria (NMEP).
Confirmación diagnóstica: El cribado inicial utilizó RDT de rutina. Todas las muestras fueron reevaluadas en el laboratorio utilizando cinco plataformas diferentes de RDT comerciales basadas en HRP2. La densidad parasitaria se cuantificó mediante frotis de sangre de gota gruesa y fina teñidos con Giemsa, con una reevaluación experta para garantizar la precisión.
Caracterización molecular:
- Confirmación de especie: La PCR basada en SYBR Green confirmó monoinfecciones por P. falciparum.
- Cribado de deleción génica: Se utilizó PCR convencional para amplificar el exón 2 de pfhrp2 y pfhrp3, así como loci flanqueantes seleccionados (MAL7P1_230, MAL7P1_228, MAL13P1-485 y MAL13P1-475) para distinguir entre deleciones parciales y completas.
- Validación: Se empleó PCR en tiempo real basada en sondas (qPCR) para confirmar el estado de deleción de pfhrp2 y pfhrp3, utilizando la $\beta$ -tubulina humana como control interno de integridad del ADN.

Resultados clave

Densidad parasitaria: El examen microscópico reveló densidades parasitarias que oscilaban entre 440 y 215,000 parásitos/µL.
Prevalencia de deleción génica:
- La PCR convencional demostró la deleción del gen pfhrp2 en todas las 22 muestras (100%).
- 20 de las 22 muestras (90.9%) exhibieron la deleción concurrente del gen pfhrp3, lo que indica una predominancia de parásitos con doble deleción.
- La PCR en tiempo real basada en sondas confirmó estos hallazgos, detectando la deleción de pfhrp2 en todas las muestras y la deleción de pfhrp3 en 20 muestras.
Patrones de deleción genómica: El análisis de las regiones flanqueantes reveló que las deleciones se extendían más allá de los genes objetivo. El locus pfhrp2 mostró un patrón de pérdida conservado, específicamente la pérdida del marcador corriente arriba (MAL7P1_230) mientras se retenía la región corriente abajo. El locus pfhrp3 mostró una mayor variabilidad, con el marcador corriente abajo eliminado en todas las muestras, pero la región corriente arriba retenida en la mayoría.
Desempeño de las RDT: A pesar de las altas densidades parasitarias en muchos casos, las RDT basadas en HRP2 fallaron consistentemente en la detección de la infección. En los dos casos donde se retuvo pfhrp3, las RDT siguieron siendo negativas, lo que sugiere que la reactividad cruzada de HRP3 fue insuficiente para generar una señal detectable a los niveles de parasitemia observados.

Significancia y afirmaciones
Los autores afirman que este estudio proporciona la primera confirmación sistemática de las extensas deleciones de los genes pfhrp2 y pfhrp3 en aislados de P. falciparum de Bangladesh. Los hallazgos sugieren que la dependencia actual de las RDT basadas en PfHRP2 en la región de Bandarban está creando un "punto ciego diagnóstico", lo que potencialmente permite la transmisión continua y amenaza los objetivos de eliminación de la malaria.

El artículo postula que la alta frecuencia de dobles deleciones (~91%) indica una fuerte presión selectiva, probablemente impulsada por el uso generalizado de las RDT basadas en HRP2 introducidas en Bangladesh en 2007. Los autores enfatizan que estas deleciones no son eventos aislados, sino que representan una amenaza significativa para la precisión diagnóstica.

Limitaciones y direcciones futuras
Los autores reconocen modestamente que el tamaño de la muestra (N=22) es pequeño y no es una muestra poblacional aleatoria, lo que impide la estimación de la prevalencia general de estas deleciones en la población general. Además, el estudio se limitó al distrito de Bandarban.

En consecuencia, el documento hace un llamado a:

Encuestas dirigidas: Realizar una encuesta más amplia en las regiones endémicas para evaluar la escala y el alcance de la amenaza, específicamente para determinar si se supera el umbral de deleción del 5% recomendado por la OMS.
Ajuste de la estrategia diagnóstica: Si se confirma que las tasas de deleción son altas, los autores sugieren la transición hacia estrategias diagnósticas alternativas, como las RDT basadas en pLDH o las pruebas de antígenos combinados, para asegurar la detección precisa de casos.
Vigilancia continua: El monitoreo constante de los genotipos de los parásitos se considera esencial para apoyar los esfuerzos efectivos de eliminación de la malaria y prevenir la transmisión silenciosa de parásitos con genes eliminados.

El estudio concluye que, si bien la microscopía y la PCR siguen siendo estándares de referencia críticos, la emergencia de estas deleciones requiere un cambio proactivo en la política diagnóstica para preservar el progreso reciente en el control de la malaria en Bangladesh.