Ascorbic acid as an adjunct therapy for hyporesponsive anemia in Erythropoietin-treated hemodialysis patients: A systematic review and meta-analysis

Resumen Técnico: El Ácido Ascórbico como Terapia Adyuvante para la Anemia Hiporresponsiva en Pacientes en Hemodiálisis con Tratamiento de Eritropoyetina

Planteamiento del Problema
La anemia es una complicación persistente de la enfermedad renal crónica (ERC), que afecta hasta al 95% de los pacientes en hemodiálisis (HD). Aunque los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA), combinados con la suplementación de hierro, constituyen el estándar de atención, un subgrupo significativo de pacientes (5–10%) presenta hiporresponsividad, definida como la incapacidad de alcanzar los niveles objetivo de hemoglobina a pesar de una terapia con dosis altas de ESA. Esta condición se asocia con resultados adversos, incluyendo una mayor dependencia de las transfusiones de sangre y una mayor mortalidad. Las guías actuales no incorporan rutinariamente el ácido ascórbico (vitamina C) en los protocolos de manejo de la anemia, a pesar de su conocido papel en la mejora de la biodisponibilidad del hierro al reducir el hierro férrico (Fe³⁺) a ferroso (Fe²⁺) y, potencialmente, mitigar la inflamación. Existe la necesidad de una síntesis rigurosa de la evidencia existente para determinar si la suplementación con ácido ascórbico puede mejorar la respuesta a la eritropoyetina en esta población específica.

Metodología
Este estudio es una revisión sistemática y metaanálisis realizado de acuerdo con las directrices PRISMA y registrado prospectivamente en PROSPERO (CRD420251054491).

• Fuentes de Datos: Se realizó una búsqueda exhaustiva en PubMed, Cochrane, Scopus, EMBASE, Web of Science, CINAHL y Google Scholar hasta abril de 2026.
• Criterios de Elegibilidad: La revisión incluyó únicamente ensayos controlados aleatorizados (ECA) y ensayos cruzados (crossover) que involucraran a pacientes adultos en hemodiálisis con anemia hiporresponsiva a la eritropoyetina.
• Intervención: Suplementación con ácido ascórbico (varias vías, dosis y frecuencias) comparada con placebo o tratamiento estándar.
• Resultados: Los resultados primarios incluyeron Hemoglobina (Hb), dosis de eritropoyetina (EPO), ferritina, hierro sérico, saturación de transferrina (TSAT) y capacidad total de fijación de hierro (TIBC). Los resultados secundarios fueron la proteína C reactiva (PCR).
• Análisis: Los datos se analizaron con el software R mediante un metaanálisis de efectos aleatorios (enfoque de DerSimonian-Laird). La heterogeneidad se evaluó mediante estadísticas $I^2$ y la certeza de la evidencia se evaluó utilizando el marco GRADE.

Contribuciones Clave y Resultados
El análisis sintetizó datos de 10 estudios que involucraron a 431 pacientes (220 en el grupo de ácido ascórbico, 211 en el grupo de control). Los estudios fueron geográficamente diversos, con contribuciones principales de Irán, Egipto y Taiwán, y utilizaron diseños tanto de ECA como cruzados.

• Hemoglobina (Hb): El ácido ascórbico aumentó significativamente los niveles de hemoglobina en comparación con los controles (Diferencia de Medias [DM] = 1.03 g/dL; 95% CI: 0.63–1.43; $p < 0.01$). Sin embargo, la heterogeneidad fue alta ($I^2 = 88.0\%$). Un análisis de sensibilidad que excluyó un estudio atípico redujo la heterogeneidad al 0.0% manteniendo un efecto significativo (DM = 0.86 g/dL).
• Saturación de Transferrina (TSAT): Se observó un aumento significativo en la TSAT (DM = 9.87%; 95% CI: 4.69–15.06; $p < 0.01$), aunque la heterogeneidad se mantuvo sustancial ($I^2 = 93.7\%$).
• Capacidad Total de Fijación de Hierro (TIBC): La TIBC disminuyó significativamente (DM = −34.36 µg/dL; 95% CI: −59.08 a −9.63; $p < 0.01$), lo que sugiere una mejora en la movilización del hierro.
• Ferritina: Los niveles de ferritina fueron significativamente más bajos en el grupo de tratamiento (DM = −52.90; $p = 0.04$), lo cual es consistente con la movilización de las reservas de hierro.
• Dosis de EPO: Se observó una reducción modesta pero significativa en la dosis de eritropoyetina ajustada por peso (DM = −21.29 UI/kg/semana; $p < 0.01$), sin heterogeneidad ($I^2 = 0.0\%$).
• Hierro Sérico: No se encontró un efecto estadísticamente significativo en los niveles de hierro sérico (DM = −4.62 µg/dL; $p = 0.81$), con una alta heterogeneidad ($I^2 = 92.0\%$).
• Inflamación (PCR): Entre los limitados estudios que reportaron PCR, todos indicaron una reducción tras la suplementación.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo concluye que el ácido ascórbico puede ofrecer beneficios modestos para los pacientes en hemodiálisis con anemia hiporresponsiva a los ESA. Las mejoras observadas en la hemoglobina y la TSAT, junto con la reducción de la ferritina y la TIBC, sugieren un mecanismo de mejora en la movilización y utilización del hierro en lugar de una expansión de las reservas totales de hierro. La reducción en la dosis requerida de EPO respalda aún más el potencial del ácido ascórbico para mejorar la respuesta a los ESA.

Sin embargo, los autores declaran explícitamente que la certeza de la evidencia es baja a muy baja para la mayoría de los resultados (muy baja para Hb, hierro y TIBC; baja para TSAT y dosis de EPO) debido a la inconsistencia seria, la imprecisión y la sospecha de sesgo de publicación. La evidencia para la ferritina fue calificada como moderada. En consecuencia, los autores afirman que la evidencia actual es insuficiente para respaldar el uso rutinario del ácido ascórbico en las guías clínicas. Subrayan que las preocupaciones de seguridad, particularmente respecto a la acumulación de oxalato a largo plazo, siguen siendo inciertas. El estudio hace un llamado a realizar ensayos bien diseñados, con potencia adecuada, dosificación estandarizada y un seguimiento prolongado para establecer definitivamente el papel terapéutico y el perfil de seguridad del ácido ascórbico en este contexto.