Ascorbic acid as an adjunct therapy for hyporesponsive anemia in Erythropoietin-treated hemodialysis patients: A systematic review and meta-analysis

Resumo Técnico: Ácido Ascórbico como Terapia Adjuvante para Anemia Hiporresponsiva em Pacientes em Hemodiálise Tratados com Eritropoetina

Definição do Problema
A anemia é uma complicação pervasiva da doença renal crônica (DRC), afetando até 95% dos pacientes submetidos à hemodiálise (HD). Os Agentes Estimuladores da Eritropoese (ESAs), combinados com a suplementação de ferro, constituem o padrão de cuidado, mas um subgrupo significativo de pacientes (5–10%) exibe hiporresponsividade, definida como a falha em atingir os níveis alvo de hemoglobina apesar da terapia de alta dose com ESA. Esta condição está associada a desfechos adversos, incluindo o aumento da dependência de transfusões sanguíneas e maior mortalidade. As diretrizes atuais não incorporam rotineiramente o ácido ascórbico (vitamina C) nos protocolos de manejo da anemia, apesar de seu papel conhecido no aumento da biodisponibilidade do ferro ao reduzir o ferro férrico (Fe³⁺) para ferro ferroso (Fe²⁺) e potencialmente mitigar a inflamação. Há uma necessidade de síntese rigorosa das evidências existentes para determinar se a suplementação com ácido ascórbico pode melhorar a responsividade à eritropoetina neste grupo específico de pacientes.

Metodologia
Este estudo é uma revisão sistemática e metanálise conduzida de acordo com as diretrizes PRISMA e registrada prospectivamente no PROSPERO (CRD420251054491).

• Fontes de Dados: Uma busca abrangente foi realizada no PubMed, Cochrane, Scopus, EMBASE, Web of Science, CINAHL e Google Scholar até abril de 2026.
• Critérios de Elegibilidade: A revisão incluiu apenas ensaios clínicos randomizados (ECRs) e estudos de crossover envolvendo pacientes adultos em hemodiálise com anemia hiporresponsiva à eritropoetina.
• Intervenção: Suplementação de ácido ascórbico (vias, doses e frequências variadas) comparada ao placebo ou tratamento padrão.
• Desfechos: Os desfechos primários incluíram Hemoglobina (Hb), dose de eritropoetina (EPO), ferritina, ferro sérico, saturação de transferrina (TSAT) e capacidade total de ligação do ferro (TIBC). Desfechos secundários incluíram Proteína C-reativa (PCR).
• Análise: Os dados foram analisados com o software R utilizando uma metanálise de efeitos aleatórios (abordagem de DerSimonian-Laird). A heterogeneidade foi avaliada por meio de estatísticas $I^2$, e a certeza da evidência foi avaliada pelo framework GRADE.

Principais Contribuições e Resultados
A análise sintetizou dados de 10 estudos envolvendo 431 pacientes (220 no grupo do ácido ascórbico, 211 no grupo controle). Os estudos foram geograficamente diversos, com contribuições principais do Irã, Egito e Taiwan, e utilizaram tanto desenhos de ECR quanto de crossover.

• Hemoglobina (Hb): O ácido ascórbico aumentou significativamente os níveis de hemoglobina em comparação aos controles (Diferença de Média [MD] = 1,03 g/dL; 95% CI: 0,63–1,43; $p < 0,01$). No entanto, a heterogeneidade foi alta ($I^2 = 88,0\%$). A análise de sensibilidade excluindo um estudo discrepante reduziu a heterogeneidade para 0,0%, mantendo um efeito significativo (MD = 0,86 g/dL).
• Saturação de Transferrina (TSAT): Observou-se um aumento significativo na TSAT (MD = 9,87%; 95% CI: 4,69–15,06; $p < 0,01$), embora a heterogeneidade tenha permanecido substancial ($I^2 = 93,7\%$).
• Capacidade Total de Ligação do Ferro (TIBC): A TIBC diminuiu significativamente (MD = −34,36 µg/dL; 95% CI: −59,08 a −9,63; $p < 0,01$), sugerindo o aumento da mobilização do ferro.
• Ferritina: Os níveis de ferritina foram significativamente menores no grupo de tratamento (MD = −52,90; $p = 0,04$), consistentes com a mobilização dos estoques de ferro.
• Dose de EPO: Foi observada uma redução modesta, mas significativa, na dose de eritropoetina ajustada pelo peso (MD = −21,29 UI/kg/semana; $p < 0,01$), sem heterogeneidade ($I^2 = 0,0\%$).
• Ferro Sérico: Nenhum efeito estatisticamente significativo foi encontrado nos níveis de ferro sérico (MD = −4,62 µg/dL; $p = 0,81$), com alta heterogeneidade ($I^2 = 92,0\%$).
• Inflamação (PCR): Entre os limitados estudos que relataram PCR, todos indicaram uma redução após a suplementação.

Significância e Alegações
O artigo conclui que o ácido ascórbico pode oferecer benefícios modestos para pacientes em hemodiálise com anemia hiporresponsiva à ESA. As melhorias observadas na hemoglobina e na TSAT, juntamente com a redução da ferritina e da TIBC, sugerem um mecanismo de aumento da mobilização e utilização do ferro, em vez de uma expansão dos estoques totais de ferro. A redução da dose de EPO necessária corrobora ainda o potencial do ácido ascórbico em melhorar a responsividade à ESA.

No entanto, os autores afirmam explicitamente que a certeza da evidência é baixa a muito baixa para a maioria dos desfechos (muito baixa para Hb, ferro e TIBC; baixa para TSAT e dose de EPO) devido à inconsistência séria, imprecisão e suspeita de viés de publicação. A evidência para ferritina foi classificada como moderada. Consequentemente, os autores sustentam que a evidência atual é insuficiente para apoiar o uso rotineiro do ácido ascórbico em diretrizes clínicas. Eles enfatizam que as preocupações de segurança, particularmente em relação ao acúmulo de oxalato a longo prazo, permanecem incertas. O estudo clama por ensaios bem desenhados, adequadamente dimensionados, com dosagem padronizada e acompanhamento prolongado para estabelecer definitivamente o papel terapêutico e o perfil de segurança do ácido ascórbico neste contexto.