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Development of a Cognitive Assessment Battery for Adolescents and Adults with Kabuki Syndrome Type 1

Este estudio valida la confiabilidad de la Batería de Evaluación Cognitiva del Síndrome de Kabuki (KS-CAB) como una herramienta específica y consistente para medir los déficits visuoespaciales en individuos con Síndrome de Kabuki Tipo 1, identificándola como una medida de resultado adecuada para futuros ensayos clínicos.

Autores originales: Lauren Meier, Jacqueline Harris, Rowena Ng

Publicado 2026-08-03

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CC BY 4.0

Autores originales: Lauren Meier, Jacqueline Harris, Rowena Ng

Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Esta es una explicación generada por IA del artículo a continuación. No ha sido escrita ni avalada por los autores. Para mayor precisión técnica, consulte el artículo original. Leer descargo de responsabilidad completo

Imagina el cerebro humano como una ciudad enorme y bulliciosa. En esta ciudad, diferentes vecindarios se encargan de diferentes trabajos: el "Distrito del Lenguaje" se encarga de hablar y comprender historias, la "Oficina Ejecutiva" gestiona la planificación y el enfoque, y la "Zona de Construcción" es responsable de construir mapas mentales, comprender cómo encajan las cosas en el espacio y coordinar tus manos para dibujar o construir. Para la mayoría de las personas, estos vecindarios trabajan en armonía. Pero para algunas, una cuadrilla de construcción específica carece de los planos. Esta es la historia del Síndrome de Kabuki Tipo 1 (SKT1), una rara condición genética donde un pequeño error en el manual de instrucciones del cuerpo (un gen llamado KMT2D) causa que la "Zona de Construcción" del cerebro tenga dificultades significativamente mayores que los otros vecindarios.

Los científicos han sabido durante mucho tiempo que las personas con SKT1 tienen problemas con cosas como armar rompecabezas, copiar formas o comprender cómo se orientan los objetos en el espacio. Estas son llamadas habilidades "visuoespaciales". Si bien los investigadores han descubierto que los modelos de ratón de este síndrome a veces pueden mejorar sus "habilidades de construcción" con tratamiento, ha habido un gran problema para la medicina humana: no teníamos una regla confiable para medir si un nuevo medicamento realmente funcionaba. Si no puedes medir el problema con precisión, no puedes demostrar si una cura lo está reparando. Aquí es donde surge la necesidad de una "Batería de Evaluación Cognitiva": un conjunto especial de herramientas de prueba diseñadas específicamente para medir estas complicadas habilidades de construcción en humanos, de modo que los médicos puedan realizar ensayos clínicos para encontrar mejores tratamientos.

La búsqueda de una mejor regla

En este estudio, un equipo de investigadores del Instituto Kennedy Krieger decidió construir y probar ese mismo conjunto de herramientas. Reunieron a 22 personas con SKT1, con edades que oscilaban entre los 13 y los 36 años aproximadamente. Estos participantes acudieron al laboratorio y realizaron un conjunto específico de pruebas cognitivas dos veces, en dos días consecutivos. El objetivo era simple pero crucial: ver si estas pruebas eran consistentes (confiables) y si realmente medían las debilidades específicas conocidas que existen en el SKT1.

Los resultados pintaron un panorama muy claro. Como era de esperar, el grupo mostró dificultades significativas en la "Zona de Construcción". Sus puntuaciones para las tareas visuoespaciales fueron a menudo más de tres desviaciones estándar por debajo del promedio para su grupo de edad. Para ponerlo en perspectiva, si la puntuación de una persona promedio es un sólido 100, muchos de estos participantes estaban obteniendo puntuaciones tan bajas que las pruebas apenas registraban su capacidad. En contraste, sus habilidades del "Distrito del Lenguaje" y de la "Oficina Ejecutiva" fueron mucho más variables; algunos eran fuertes, otros eran débiles, pero no estaban tan universalmente rotos como las habilidades espaciales.

El conjunto de herramientas funciona (en su mayor parte)

Los investigadores probaron 11 subpruebas diferentes para ver cuáles eran las mejores "reglas". Encontraron que las pruebas que miden la percepción visual, la construcción con bloques y la coordinación mano-ojo eran increíblemente consistentes. Cuando la misma persona realizó la prueba el Día 1 y el Día 2, sus puntuaciones fueron muy similares, demostrando que las pruebas son herramientas confiables. Específicamente, las pruebas como el Diseño de Bloques (donde se organizan bloques para que coincidan con un patrón), la Integración Visomotora (copiar formas) y la Percepción Visual (identificar cómo están anguladas las líneas) mostraron una alta confiabilidad.

Sin embargo, el estudio también descartó algunas herramientas. Una prueba, el Juicio de Orientación de Líneas (JLO), tenía un fallo importante: era demasiado difícil para este grupo. Más de un tercio de los participantes obtuvo un cero perfecto. Cuando una prueba es tan difícil que todos fallan, no puede distinguir entre alguien que es "muy malo" y alguien que es "extremamente malo", lo que la hace inútil para rastrear la mejora a lo largo del tiempo. Del mismo modo, las pruebas que dependían en gran medida de la memoria (como recordar formas después de un retraso) fueron complicadas porque los participantes tuvieron tantas dificultades con la parte inicial de "ver" que era difícil determinar si el problema real era la memoria.

Una pista en el código

El estudio también analizó el "error" genético en sí mismo. Encontraron una diferencia fascinante basada en el tipo de mutación. Las personas con variantes "missense" (donde la instrucción genética está ligeramente mal escrita pero sigue siendo legible) se desempeñaron mejor en las tareas espaciales que aquellas con variantes "truncantes" (donde la instrucción se corta por completo). Esto sugiere que tener incluso un poco de la actividad normal del gen puede ayudar a que la cuadrilla de construcción del cerebro funcione un poco mejor.

Lo que esto significa para el futuro

La conclusión es que los investigadores han identificado un conjunto sólido de pruebas —específicamente el Diseño de Bloques, la Percepción Visual, la Integración Visomotora y dos pruebas de función ejecutiva (el Flanker y el Clasificador de Tarjetas de Cambio Dimensional)— que están listas para ser usadas como las "reglas" estándar para futuros ensayos clínicos. Estas pruebas son confiables, apuntan exactamente al área donde el SKT1 causa el mayor problema y pueden detectar diferencias entre individuos.

Aunque el estudio tuvo algunas limitaciones, como un grupo pequeño y un enfoque en niños mayores y adultos, los hallazgos sugieren que finalmente tenemos una forma de medir las "habilidades de construcción" del cerebro con SKT1. Este es un paso vital hacia adelante. Antes, era como intentar reparar un techo con goteras en la oscuridad; ahora, los investigadores tienen una linterna. Con estas herramientas confiables, los estudios futuros podrán finalmente probar si los nuevos tratamientos pueden realmente ayudar a reconstruir esos planos mentales faltantes.

Resumen Técnico: Desarrollo de una Batería de Evaluación Cognitiva para Adolescentes y Adultos con Síndrome de Kabuki Tipo 1

Planteamiento del Problema
El síndrome de Kaboki tipo 1 (KS1), causado por variantes patogénicas en KMT2D, es un trastorno del neurodesarrollo poco frecuente caracterizado por la discapacidad intelectual y un perfil cognitivo distintivo. Aunque los individuos con KS1 presentan fortalezas relativas en el lenguaje y una función ejecutiva variable, demuestran deficiencias profundas y específicas en los procesos visuoespaciales (percepción, razonamiento, memoria e integración visomotora). Estos déficits suelen ser desproporcionados respecto al Cociente Intelectual Total (CIT) del individuo. A pesar de la promesa de los tratamientos emergentes para el KS1, como lo evidencian los estudios en modelos de ratón, existe una falta crítica de medidas de resultados cognitivos validadas y específicas que sean adecuadas para ensayos clínicos. Las medidas existentes a menudo no logran capturar la naturaleza específica de los déficits del KS1 o carecen de la rigurosidad psicométrica (confiabilidad y validez) necesaria para detectar cambios relacionados con el tratamiento en un entorno de ensayo clínico.

Metodología
Este estudio evaluó la validez y la confiabilidad de la Batería de Evaluación Cognitiva del Síndrome de Kabuki (KS-CAB), una batería centrada en lo visuoespacial diseñada para adolescentes y adultos con KS1.

Participantes: Veintidós individuos (edad media = 21.1 años; rango 13.6–36.1 años) con variantes de KMT2D confirmadas molecularmente (9 de cambio de marco de lectura [frameshift], 7 de sentido erróneo [missense], 4 de terminación prematina [nonsense], 2 de sitio de empalme [splice site]) participaron. La cohorte fue predominantemente femenina (15/22) y blanca no hispana (72.73%).
Procedimiento: Los participantes completaron la KS-CAB en dos días consecutivos (Día 1 y Día 2) para evaluar la confiabilidad test-retest. La batería incluyó subpruebas de instrumentos neuropsicológicos establecidos:
- Percepción/Construcción Visuoespacial: Integración Visomotora (VMI) y Percepción Visual (VP) de Beery-Buktenica; Juicio de Orientación de Líneas (JLO) de Benton; Diseño de Bloques (BD) de Wechsler.
- Memoria/Aprendizaje Visuoespacial: Test Breve de Memoria Visuoespacial (BVMT) y Aprendizaje de Formas de la Batería de Evaluación Neuropsicológica (NAB-SHL).
- Función Ejecutiva: Clasificación de Tarjetas de Cambio Dimensional (DCCS) de la NIH Toolbox y Control de Inhibición Flanker.
- Medidas de Control: Cociente Intelectual Total (CIT) y subpruebas de lenguaje (Vocabulario, Semejanzas) se administraron una vez utilizando WISC-IV (edades 13–16) o WAIS-IV (edades >16).
Análisis: Los análisis estadísticos se realizaron en R. La confiabilidad test-retest se calculó utilizando el alfa de Cronbach ( $\alpha$ ) y los Coeficientes de Correlación Intraclase (ICC). Las correlaciones entre las medidas visuoespaciales y el CIT se evaluaron mediante la $r$ de Pearson. Las correlaciones genotipo-fenotipo se examinaron comparando las variantes de sentido erróneo contra las variantes truncantes.

Resultados Clave

Perfil Cognitivo: En consistencia con la literatura previa, la cohorte de KS1 demostró deterioros marcados en los dominios visuoespaciales, con un desempeño que frecuentemente cae más de tres desviaciones estándar por debajo de las normas basadas en la edad. Específicamente, se observaron déficits severos en BD, VMI, VP, JLO y la recuperación inmediata de BVMT. En contraste, las medidas de lenguaje y función ejecutiva mostraron una mayor variabilidad y un deterioro menos severo (típicamente de 1 a 2.5 DE por debajo de las normas).
Confiabilidad: Todas las medidas visuoespaciales primarias demostraron una confiabilidad test-retest de moderada a excelente.
- Estabilidad Fuerte: BD ( $\alpha=0.97$ , ICC=0.94), VMI ( $\alpha=0.90$ , ICC=0.83), VP ( $\alpha=0.81$ , ICC=0.70) y JLO ( $\alpha=0.85$ , ICC=0.88) mostraron una alta estabilidad.
- Medidas de Memoria: El BVMT y el NAB-SHL mostraron efectos de práctica modestos (puntuaciones más altas en el Día 2) pero mantuvieron índices de confiabilidad aceptables a fuertes (por ejemplo, la recuperación inmediata de BVMT $\alpha=0.94$ , ICC=0.84).
- Función Ejecutiva: El DCCS y el Flanker también demostraron una buena confiabilidad ( $\alpha \ge 0.86$ , ICC $\ge 0.71$ ).
Correlaciones: Las medidas visuoespaciales se asociaron fuertemente con el funcionamiento intelectual general (CIT), con correlaciones que oscilaron entre $r=0.67$ y $r=0.90$ para BD, JLO y VMI.
Genotipo-Fenotipo: El análisis de subgrupos reveló que los participantes con variantes de sentido erróneo superaron significativamente a aquellos con variantes truncantes en las tareas de BD ( $p=0.015$ ) y JLO ( $p=0.027$ ). No se encontraron efectos genotípicos significativos para las medidas de lenguaje o función ejecutiva.

Contribuciones Clave

Validación de la KS-CAB: Este estudio proporciona la primera evaluación sistemática de las propiedades psicométricas de subpruebas visuoespaciales específicas para su uso en KS1. Confirma que estas medidas son confiables a través de administraciones repetidas en esta población.
Identificación de Medidas de Resultado Óptimas: El estudio identifica subpruebas específicas que equilibran el deterioro significativo (sensibilidad a la enfermedad) con suficiente variabilidad y confiabilidad.
- Medidas Recomendadas: Se proponen el Diseño de Bloques (BD), la Percepción Visual (VP), la Integración Visomotora (VMI), la Clasificación de Tarjetas de Cambio Dimensional (DCCS) y el Flanker como excelentes candidatas para medidas de resultados en ensayos clínicos.
- Medidas con Limitaciones: El Juicio de Orientación de Líneas (JLO) mostró efectos de suelo significativos (el 36% de los participantes puntuó cero), lo que limita su utilidad para capturar la varianza. Las pruebas de memoria visuoespacial (BVMT, NAB-SHL) mostraron efectos de práctica y una ambigüedad potencial en la interpretación de la recuperación diferida debido a los severos déficits de codificación inicial.
Perspectiva Genotipo-Fenotipo: El estudio documenta una correlación donde las variantes de sentido erróneo se asocian con un mejor desempeño visuoespacial que las variantes truncantes, lo que sugiere un posible efecto de dosis de la actividad de KMT2D.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores afirman que los déficits visuoespaciales son una característica central y desproporcionada del KS1 que contribuye significativamente al deterioro intelectual global. Al demostrar que las subpruebas propuestas de la KS-CAB (específicamente BD, VP, VMI, DCCS y Flanker) poseen una fuerte confiabilidad test-retest y se dirigen a los dominios más consistentemente afectados, el estudio establece una base para futuros ensayos clínicos. Los autores sostienen que estas medidas son adecuadas para capturar déficits a nivel de grupo y la variabilidad individual, optimizando así la sensibilidad e interpretabilidad de los estudios de intervención en KS1.

El documento señala explícitamente las limitaciones, incluyendo el tamaño pequeño de la muestra, la predominancia de variantes truncantes y de participantes blancos no hispanos, así como la restricción a adolescentes y adultos (edades 13+). En consecuencia, los autores concluyen modestamente que, si bien la batería muestra un potencial significativo, estudios futuros deben evaluar su sensibilidad al cambio relacionado con la intervención y expandir la validación a través de poblaciones de KS1 más amplias, diversas y más jóvenes.

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