Graph-Theoretic Computation of Degree-Based Topological Indices for Hepatocellular Carcinoma Therapeutics: A Mathematical QSPR Framework for Physicochemical Property Prediction

Resumen Técnico: Computación de Índices Topológicos Basados en el Grado mediante la Teoría de Grafos para Terapéutica del Carcinoma Hepatocelular

Planteamiento del Problema
La determinación experimental de las propiedades fisicoquímicas (como el punto de ebullición, el punto de inflamación, la polarizabilidad, la tensión superficial y el volumen molar) para candidatos a fármacos es un proceso que consume muchos recursos y es difícil de escalar para grandes bibliotecas de compuestos. Aunque los marcos de Relación Estructura-Propiedad Cuantitativa (QSPR) ofrecen una alternativa matemática al modelar las moléculas como grafos, existe una brecha específica en la literatura respecto a la aplicación de un conjunto exhaustivo de índices topológicos basados en el grado para las terapéuticas del Carcinoma Hepatocelular (CHC). Este estudio aborda la necesidad de un marco computacionalmente eficiente, basado en la teoría de grafos, para predecir el comportamiento fisicoquímico de cinco fármacos aprobados clínicamente para el CHC directamente desde sus estructuras moleculares.

Metodología
La investigación emplea la Teoría de Grafos Químicos (CGT) para modelar cinco fármacos para el CHC: Futibatinib, Ipilimumab, Pembrolizumab, Pemigatinib y Regorafenib.

• Construcción del Grafo: Cada molécula se representa como un grafo molecular simple y conexo $G(V, E)$, donde los vértices ($V$) representan átomos pesados no hidrógeno y las aristas ($E$) representan enlaces covalentes. Los átomos de hidrógeno se suprimen siguiendo las convenciones estándar.
• Índices Topológicos: Se computaron seis índices topológicos basados en el grado para cada grafo molecular. Estos índices varían en su sensibilidad a los grados de los vértices ($d_v$) a través de diferentes sumatorias de potencias:
  • Primer Índice de Zagreb ($M_1$): Suma de $(d_u + d_v)$.
  • Segundo Índice de Zagreb ($M_2$): Suma de $(d_u \times d_v)$.
  • Índice Olvidado ($F$): Suma de $(d_u^2 + d_v^2)$.
  • Índice de Yemen ($Y$): Suma de $(d_u^3 + d_v^3)$.
  • Índice de Grado ($D$): Suma de $(d_u^6 + d_v^6)$.
  • Índice de Suma de Conectividad ($S$): Suma de $(d_u^4 + d_v^4)$.
• Datos y Análisis: Los datos fisicoquímicos experimentales (Punto de Ebullición, Punto de Inflamación, Polarizabilidad, Tensión Superficial, Volumen Molar) se recuperaron de la base de datos ChemSpider. Se construyeron modelos de regresión lineal ($T = \alpha + \beta t_i$) para las 30 combinaciones índice-propiedad utilizando SPSS (v25.0). El rendimiento de los modelos se evaluó mediante coeficientes de correlación de Pearson ($r$), coeficientes de determinación ($R^2$) y significancia estadística ($p < 0.05$).

Resultos Clave
El estudio arrojó hallazgos distintos respecto a la capacidad predictiva de los índices a través de diferentes propiedades:

• Dominancia de la Tensión Superficial (ST): La Tensión Superficial fue la única propiedad fisicoquímica que demostró correlaciones estadísticamente significativas ($p < 0.05$) con los índices topológicos. Cinco de los seis índices produjeron modelos de QSPR significativos para la ST, con valores de $R^2$ que oscilaron entre 0.907 y 0.978.
• Jerarquía de Rendimiento de los Índices: El Índice de Yemen ($Y(G)$) alcanzó la mayor fidelidad predictiva ($R^2 = 0.978$, $p = 0.011$), seguido de cerca por el Índice Olvidado ($F(G)$, $R^2 = 0.967$) y el Índice de Suma de Conectividad ($S(G)$, $R^2 = 0.965$). Los índices de Zagreb Primero y Segundo también mostraron significancia, pero con valores de $R^2$ más bajos.
• Propiedades No Significativas: Los modelos para el Punto de Ebullición, Punto de Inflamación, Polarizabilidad y Volumen Molar no lograron alcanzar la significancia estadística. Los autores atribuyen esto al pequeño tamaño de la muestra (reducida a $N=4$ para los puntos de ebullición y de inflamación debido a la falta de datos para el Pemigatinib) y a la naturaleza multifactorial de estas propiedades, que dependen de factores electrónicos y estéricos no capturados completamente por los descriptores basados únicamente en el grado.
• La Anomalía del "Índice de Grado": El Índice de Grado ($D(G)$), que utiliza una sumatoria de sexta potencia, mostró una alta correlación ($r=0.933$) con la Tensión Superficial pero no logró alcanzar la significancia estadística ($p=0.067$). Los autores explican esto como un artefacto del rango dinámico extremo de los valores de $D(G)$ (que abarca casi dos órdenes de magnitud), lo cual infla la varianza en la regresión lineal de muestras pequeñas.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo establece un marco matemáticamente tratable para predecir el comportamiento fisicoquímico de la actividad superficial de las terapéuticas del CHC basándose únicamente en la estructura del grafo molecular.

• Perspectiva Mecanística: Los autores proponen que el éxito de los índices basados en el grado (particularmente las potencias cúbicas y cuadráticas como $Y(G)$ y $F(G)$) en la predicción de la Tensión Superficial surge de la alineación entre estos índices y la densidad de vértices de alta conectividad (por ejemplo, uniones de anillos aromáticos). Estas características estructurales se correlacionan con las interacciones de dispersión de London que gobiernan la cohesión en fase líquida.
• Aplicación Práctica: El estudio afirma que la capacidad de predecir computacionalmente la Tensión Superficial sin la medición experimental ofrece implicaciones directas para la formulación farmacéutica, específicamente en la optimización de la humectabilidad, el esparcimiento y la emulsificación para los sistemas de administración de fármacos para el CHC.
• Limitaciones del Alcance: Los autores mantienen la modestia respecto a la generalizabilidad de los resultados para otras propiedades (BP, FP, P, MV), señalando que los descriptores basados solo en el grado son insuficientes para estos parámetros sin la inclusión de descriptores 3D, electrónicos o basados en la distancia. Sugieren que el trabajo futuro debería ampliar el conjunto de compuestos e integrar enfoques de aprendizaje automático no lineales para abordar estas limitaciones.