Model-based standardization using multiple imputation

Résumé technique : Standardisation basée sur un modèle utilisant l'imputation multiple

Énoncé du problème
Lors de l'estimation des effets relatifs des traitements, les chercheurs sont souvent confrontés à un choix entre des estimands conditionnels et marginaux. Bien que les effets conditionnels soient dérivés directement de modèles de régression multivariés, les effets marginaux sont généralement préférés pour la prise de décision au niveau de la population, en particulier pour les mesures non collapsibles comme les rapports de cotes et les rapports de risques. La standardisation basée sur un modèle standard (souvent appelée G-computation) est la méthode conventionnelle pour convertir les prédictions conditionnelles d'un modèle en effets de traitement marginaux en moyennant sur une distribution cible de covariables.

L'approche standard repose sur l'estimation du maximum de vraisemblance (MLE) pour le modèle de résultat et sur le bootstrap non paramétrique pour l'estimation de la variance. Cependant, ce cadre présente des limites : il n'intègre pas naturellement l'inférence bayésienne, rendant difficile l'incorporation de preuves a priori, la gestion des données manquantes de manière probabiliste rigoureuse, ou la propagation de l'incertitude à travers un cadre unifié. De plus, la standardisation nécessite souvent d'extrapoler les prédictions du modèle vers des populations cibles externes (par exemple, des données du monde réel) où les données de résultat sont manquantes, un scénario conceptuellement analogue à un problème de données manquantes.

Méthodologie : Marginalisation par Imputation Multiple (MIM)
Les auteurs proposent une nouvelle méthode à usage général, appelée Marginalisation par Imputation Multiple (MIM). Cette approche reformule le problème de la standardisation comme un problème de données manquantes, où les résultats pour la population cible sous les traitements d'intérêt sont systématiquement manquants. La MIM exploite les principes de l'imputation multiple pour synthétiser ces résultats manquants et estimer l'effet de traitement marginal.

La méthode opère en deux étapes distinctes :

1. Étape de Synthèse (Génération de données) :

   • Régression de première étape : Un modèle de régression multivarié paramétrique (par exemple, régression logistique) est ajusté aux données au niveau individuel de l'étude index (source des estimations d'effet de traitement). Ce modèle relie le résultat aux covariables de base et au traitement, incluant des interactions traitement-covariable pour capturer l'hétérogénéité de l'effet. Cela est estimé dans un cadre bayésien (par exemple, via MCMC), permettant la spécification de distributions a priori.
   • Prédiction des résultats : Une étape d'"augmentation de données" crée un jeu de données synthétique en dupliquant le jeu de données des covariables cibles. Une copie se voit attribuer le traitement actif ($t=1$) et l'autre le contrôle ($t=0$).
   • Imputation : En utilisant la distribution prédictive a posteriori dérivée de la régression de première étape, des valeurs plausibles pour les résultats manquants dans le jeu de données cible augmenté sont tirées. Ce processus est répété $M$ fois pour générer $M$ jeux de données synthétiques, où chaque jeu contient les covariables cibles, les indicateurs de traitement et les résultats imputés.

2. Étape d'Analyse (Inférence) :

   • Régression de deuxième étape : Pour chacun des $M$ jeux de données synthétiques, une régression marginale simple est effectuée, régressant les résultats imputés uniquement sur l'indicateur de traitement afin d'estimer l'effet de traitement marginal ($\delta^{(m)}$) et sa variance ($\hat{v}^{(m)}$).
   • Regroupement : Les $M$ estimations ponctuelles et les variances sont combinées pour construire une distribution a posteriori de l'effet de traitement marginal. Les auteurs utilisent des règles de combinaison analogues aux règles de Rubin, mais adaptées à ce contexte spécifique. Plus précisément, ils calculent l'estimation moyenne ($\bar{\delta}$), la variance moyenne intra-imputation ($\bar{v}$) et la variance inter-imputation ($b$).
   • Inférence : L'estimation finale est la moyenne des $M$ estimations. La variance est estimée à l'aide d'une formule qui tient compte à la fois de la variabilité intra- et inter-imputation, ajustée pour le nombre fini de synthèses. Les intervalles de confiance peuvent être dérivés en utilisant une approximation normale ou une distribution $t$ avec des degrés de liberté ajustés.

Contributions clés

• Cadre novateur : L'article introduit la MIM comme un pont entre l'imputation multiple et la standardisation basée sur un modèle, permettant d'effectuer la standardisation dans un cadre statistique bayésien.
• Propagation de l'incertitude : Contrairement à l'approche standard de bootstrap, la MIM propage naturellement l'incertitude des paramètres du modèle de résultat jusqu'à l'estimation finale de l'effet marginal via la distribution prédictive a posteriori.
• Flexibilité : La méthode facilite l'incorporation de preuves a priori (par exemple, issues de méta-analyses ou d'opinions d'experts) dans le modèle de résultat et offre une manière rigoureuse de gérer les données manquantes dans l'étude index.
• Efficacité computationnelle : En séparant les étapes de synthèse et d'analyse, la MIM évite la charge computationnelle des simulations imbriquées (par exemple, le bootstrap au sein d'une boucle MCMC bayésienne).

Résultats
Les auteurs ont mené une étude de simulation pour comparer la MIM à l'approche paramétrique standard de G-computation (MLE avec bootstrap non paramétrique). L'étude a utilisé des résultats binaires, des covariables continues et un modèle de résultat logistique, ciblant le rapport de cotes logarithmique marginal. Les scénarios variaient selon la taille de l'échantillon de l'essai index ($N=500, 1000, 2000$) et le degré de chevauchement entre les distributions de covariables de l'index et de la cible (chevauchement limité vs chevauchement complet).

• Non-biais : Lorsque les hypothèses de modélisation paramétrique étaient vérifiées, la MIM a produit des estimations non biaisées de l'effet de traitement marginal dans la distribution de covariables cible, comparables à l'approche standard.
• Précision et efficacité : Les erreurs standards empiriques (ESE) et les erreurs quadratiques moyennes (MSE) pour la MIM étaient virtuellement identiques à celles de l'approche standard dans tous les scénarios.
• Couverture : Les taux de couverture empiriques des estimations d'intervalle à 95 % étaient proches du niveau nominal de 95 % pour les deux méthodes. De légères déviations n'ont été observées que pour les petits échantillons ($N=500$), probablement dues à un biais inhérent aux petits échantillons dans la régression logistique plutôt qu'à la méthodologie MIM elle-même.
• Robustesse : L'étude a démontré que la MIM fonctionne aussi bien que l'approche standard dans des échantillons finis sous une spécification correcte du modèle.

Signification et affirmations
L'article affirme que la MIM fournit une alternative statistiquement valide à la standardisation basée sur un modèle standard, offrant des performances comparables à la méthode de G-computation établie lorsque les hypothèses paramétriques sont respectées. La signification principale réside dans l'expansion méthodologique : la MIM intègre la standardisation dans un cadre probabiliste (bayésien), permettant ainsi la propagation rigoureuse de l'incertitude et l'incorporation de preuves a priori.

Les auteurs déclarent explicitement que l'étude de simulation sert de "preuve de concept". Ils reconnaissent que l'étude s'est concentrée sur un "scénario idéal" avec une spécification correcte du modèle et n'a pas examiné la robustesse face à une mauvaise spécification du modèle. Ils notent que, bien que la MIM soit attrayante pour sa capacité à gérer les données manquantes et à incorporer des a priori, son application repose sur la spécification correcte du modèle de résultat et la disponibilité de covariables définies de manière cohérente entre les sources de données. L'article conclut que la MIM est une méthode viable pour marginaliser sur une distribution de covariables cible, offrant une inférence appropriée et des performances statistiques similaires à l'approche standard, tout en apportant la flexibilité supplémentaire d'un cadre bayésien.