Résumé technique : De la faisabilité à la pratique : Planification de synthèse Pareto-optimale

Énoncé du problème

Les méthodes actuelles de planification de synthèse assistée par ordinateur (CASP) traitent majoritairement la rétrosynthèse comme un problème résolu dès qu'une seule voie réalisable est identifiée, en optimisant principalement pour la convergence ou des métriques de chemin le plus court. Cette perspective à objectif unique est en décalage avec la réalité industrielle, où les chimistes doivent équilibrer des objectifs concurrents, souvent conflictuels, tels que le coût, la durabilité, la toxicité et le rendement global. Les approches existantes séparent généralement la génération de voies de l'optimisation, utilisant des algorithmes multi-étapes pour trouver des voies non classées et appliquant une analyse post-hoc pour optimiser des critères spécifiques. Cette séparation risque de faire passer à côté de voies de synthèse prometteuses qui n'excellent pas dans une métrique unique mais offrent des compromis supérieurs. De plus, bien qu'une planification de synthèse contrainte existe (par exemple, fixer les matières premières), une véritable optimisation multi-objectifs capturant explicitement les compromis via un front de Pareto a été peu explorée, en particulier avec des garanties théoriques d'optimalité dans la structure complexe de graphe ET-OR de la rétrosynthèse.

Méthodologie : MORetro*

Les auteurs introduisent MORetro, un algorithme de recherche multi-objectifs conçu pour générer un front de Pareto (FP) de voies de synthèse pour n'importe quel nombre d'objectifs définis par l'utilisateur. La méthode étend l'algorithme mono-objectif Retro* (Chen et al., 2020) et RetroGraph (Xie et al., 2022) à un cadre multi-objectifs en utilisant les composants principaux suivants :

1. Recherche A* multi-objectifs sur des graphes ET-OR

L'espace de recherche est modélisé comme un graphe orienté acyclique (DAG) où les molécules sont des nœuds OU (nécessitant qu'une seule réaction soit résolue) et les réactions sont des nœuds ET (nécessitant que tous les réactifs soient résolus).

• Scalarisation : Pour naviguer dans l'espace d'objectifs de haute dimension, MORetro* emploie une scalarisation linéaire pondérée. Il génère un ensemble de vecteurs de poids $W$ échantillonnés à partir du simplexe de probabilité. Chaque vecteur de poids $w_j$ convertit le coût vectoriel $C(\Gamma)$ en une valeur scalaire $V_{t,j} = w_j^\top V_t$.
• Recherche parallèle : L'algorithme maintient plusieurs recherches parallèles, une pour chaque vecteur de poids échantillonné. À chaque itération, les molécules frontalières sont sélectionnées en fonction de la fonction de valeur scalarisée pour chaque poids, étendues à l'aide de prédicteurs mono-étape, et les coûts sont propagés vers le haut et vers le bas à travers le graphe.

2. Optimisation bayésienne (BO) pour l'échantillonnage des poids

Pour explorer efficacement l'espace des compromis, l'article propose une stratégie d'échantillonnage des poids informé par la BO.

• Mécanisme : Après une phase initiale de réchauffement (utilisant un échantillonnage par grille ou Sobol), un modèle de substitution est ajusté aux améliorations d'hypervolume (HV) observées des poids précédemment évalués.
• Acquisition : De nouveaux vecteurs de poids sont échantillonnés pour maximiser le gain d'information attendu (IG) en utilisant la fonction d'acquisition GIBBON, qui favorise la diversité dans le lot de poids tout en se concentrant sur les régions prometteuses de l'espace des compromis.

3. Garanties d'optimalité et élagage

Une contribution théorique critique est la dérivation d'un nombre d'élagage vectoriel ($pn$) et d'une borne ($V_{bound}$) pour le graphe ET-OR.

• Théorème : Les auteurs prouvent que si la recherche ne se termine que lorsque la « condition de dominance de la borne » est satisfaite pour toutes les molécules frontalières (c'est-à-dire qu'une voie découverte domine la borne inférieure de tout nœud non étendu), l'algorithme récupère le vrai front de Pareto.
• Élagage : Cette borne permet l'élagage sûr des molécules intermédiaires dominées qui ne peuvent faire partie d'aucune voie Pareto-optimale, réduisant considérablement l'espace de recherche.

4. Objectifs pratiques

Le cadre intègre un module de prédiction des conditions de réaction (QUARC) pour enrichir les réactions avec des températures et des réactifs prédits. Cela permet de définir des objectifs pertinents pour l'industrie :

• Durabilité : Une combinaison de pénalités de température de réaction et d'économie d'atomes.
• Toxicité : Agrège les dangers des catalyseurs/solvants et pénalise les motifs toxiques dans les réactifs.
• Potentiel de mise à l'échelle : Estime la difficulté de séparation basée sur les différences de logP et intègre les prix de marché des blocs de construction.

Contributions clés

1. Cadre algorithmique : Introduction de MORetro*, un algorithme de recherche multi-objectifs qui renvoie le front de Pareto pour des objectifs arbitraires définis par l'utilisateur en utilisant la scalarisation des poids et l'échantillonnage informé par la BO. Il surpasse les bases mono-objectifs tant en qualité du FP qu'en diversité.
2. Garanties théoriques : Dérivation de bornes d'optimalité prouvant que, pour un modèle mono-étape fixe, l'algorithme peut récupérer toutes les voies de synthèse Pareto-optimales. Cela inclut un mécanisme d'élagage novateur pour les graphes ET-OR qui généralise les concepts d'admissibilité des graphes OR standards.
3. Pertinence industrielle : Définition d'objectifs de recherche capturant la toxicité, la durabilité et le potentiel de mise à l'échelle, permettant à l'algorithme de privilégier les réactions pratiquement réalisables par rapport aux chemins les plus courts purement théoriques.

Résultats expérimentaux

La méthode a été évaluée sur les ensembles de données USPTO-190, Pistachio-reachable et ChEMBL en utilisant trois modèles mono-étape différents (NeuralSym, PDVN et Graph2Edits).

• Qualité du front de Pareto : MORetro* (avec échantillonnage BO) a constamment surpassé Retro** mono-objectif et les bases de scalarisation à poids fixe. Il a obtenu des améliorations d'hypervolume (HV) plus élevées (environ 5–8 %) et des indicateurs $R^2$ plus faibles, indiquant une meilleure convergence et couverture de l'espace des compromis.
• Taux de réussite : MORetro* a maintenu un taux de réussite comparable à celui de Retro** mono-objectif (échouant sur seulement 2 à 3 molécules supplémentaires sur 190), tandis que les bases à poids fixe échouaient beaucoup plus souvent (jusqu'à 25 % de cibles en moins résolues). Cela souligne l'importance d'équilibrer de manière adaptative l'objectif de guidage.
• Diversité : L'algorithme a produit des voies de synthèse significativement plus diversifiées (mesurées par la dissimilarité par paires) par rapport aux bases, démontrant que l'optimisation multi-objectifs explore naturellement un espace chimique plus large.
• Efficacité de l'élagage : L'utilisation de $V_{bound}$ pour l'élagage a réduit l'espace de recherche en moyenne de 54 %, avec une réduction allant jusqu'à 90 % pour des molécules spécifiques, tout en améliorant la qualité du FP et en réduisant le temps d'exécution.
• Stratégie d'échantillonnage : L'échantillonnage informé par la BO a constamment surpassé les échantillonnages Sobol et par grille en termes de HV, de taux de réussite et de diversité, en particulier pour des modèles complexes comme PDVN.

Importance et affirmations

L'article affirme que MORetro* comble le fossé entre la faisabilité théorique et la praticité industrielle dans la planification de synthèse. En allant au-delà du paradigme de la « seule voie réalisable », il fournit une base flexible pour la prise de décision qui capture explicitement les compromis entre les métriques économiques, environnementales et de sécurité.

Les auteurs soulignent que leur approche :

• S'aligne sur les besoins industriels : En optimisant directement pour la durabilité et la mise à l'échelle, les résultats sont plus actionnables pour les chimistes que les solutions de chemin le plus court simples.
• Fournit une rigueur théorique : Contrairement aux approches stochastiques (par exemple, MO-MCTS), MORetro* offre des garanties d'optimalité de Pareto dans des conditions spécifiques, assurant qu'aucun compromis supérieur n'est manqué en raison d'un échantillonnage aléatoire.
• Est agnostique au modèle : La méthode est indépendante du prédicteur mono-étape sous-jacent, la rendant applicable à divers modèles basés sur des modèles et sans modèles.

L'article conclut que, bien que les heuristiques actuelles ne soient pas prouvées admissibles (limitant l'efficacité de l'élagage dans la pratique), le cadre récupère avec succès des fronts de Pareto de haute qualité et diversifiés, offrant une avancée significative pour rendre les résultats de la CASP plus pertinents pour la synthèse chimique réelle.