Résumé technique : Projet Ariadne

Énoncé du problème

La planification rétrosynthétique vise à relier une molécule cible à des matières premières commercialement disponibles par le biais d'un itinéraire multi-étapes. Bien que les approches classiques reposent sur des modèles de réaction par étape itérative couplés à des algorithmes de recherche (par exemple, MCTS), ces méthodes nécessitent souvent des algorithmes spécialisés ou des changements architecturaux pour gérer des contraintes de planification spécifiques, telles que la profondeur de la route ou les matières premières requises. Des méthodes de génération directe sont apparues pour reformuler la rétrosynthèse en tant que génération de séquences, mais les modèles existants nécessitent généralement un entraînement distinct pour différentes spécifications de planification (par exemple, un modèle pour les routes non contraintes, un autre pour les routes à profondeur contrainte). Cette fragmentation limite la flexibilité et l'efficacité des systèmes de planification de synthèse.

Méthodologie

Les auteurs introduisent Ariadne, un modèle transformer de type "decoder-only" qui unifie la représentation de la cible, les contraintes de planification optionnelles et la génération de la route dans une séquence unique de type prompt-complétion.

Représentation des données

Contra \u00e0 l'approches encoder-decoder précédentes (par exemple, DirectMultiStep) qui traitent la rétrosynthèse comme une tâche de traduction, Ariadne représente l'ensemble de la tâche de planification de synthèse sous la forme d'une expression S enracinée au sein d'une séquence unique :

• Structure : (task (spec ...) (route ...))
• Spécification (spec) : Contient la molécule cible (query (mol ...)) et des contraintes optionnelles telles que route_depth (profondeur de la route) ou required_leaves (feuilles requises).
• Route (route) : Une structure d'arbre récursive où les nœuds feuilles représentent les matières premières (leaf (mol ...)) et les nœuds internes représentent des réactions (reaction (mol ...) (children ...)).
• Tokenisation : Le modèle utilise un tokenizer compact, conscient des expressions S, où les étiquettes structurelles sont des tokens atomiques et les chaînes SMILES sont tokenisées caractère par caractère.

Stratégie d'entraînement

• Architecture : Ariadne emploie une architecture decoder-only avec pré-normalisation, RMSNorm, des plongements de position rotatifs (RoPE) et des blocs feed-forward SwiGLU. Le modèle change d'échelle principalement en augmentant le nombre de couches (variantes 12L et 24L) tout en maintenant la taille cachée (256) et le nombre de têtes d'attention (8) constants.
• Conditionnement par prompt : Le modèle est entraîné pour générer la partie route de la séquence en étant conditionné sur la partie spec. En faisant varier le bloc spec (par exemple, en ajoutant des contraintes de profondeur ou des matières premières spécifiques), le même checkpoint peut être interrogé avec différentes spécifications de tâche lors de l'inférence.
• Augmentation de données : Les données d'entraînement incluent des permutations de l'ordre des frères et sœurs dans l'arbre de la route afin d'assurer l'invariance à l'ordre des précurseurs.
• Jeu de données : Les modèles ont été entraînés sur le jeu de données PaRoutes (split v2026-05-12) prétraité avec RetroCast, utilisant à la fois des splits de maintien de route (route-holdout) et de maintien de réaction (reaction-holdout) pour éviter toute fuite de données.

Cadre d'évaluation

Les auteurs évaluent Ariadne à l'aide du cadre RetroCast, en se concentrant sur :

• Validité de niveau 0 (Tier-0) : La proportion de cibles possédant au moins une route où toutes les réactions sont chimiquement valides (Tier-0).
• Solv-0 : La proportion de cibles possédant au moins une route valide au niveau Tier-0 qui satisfait des contraintes de tâches de score spécifiques (par exemple, terminaison dans les produits achetables d'ASKCOS, profondeur spécifique ou matières premières requises).
• Précision Top-K : La capacité à reconstruire une route de référence dans les K meilleurs candidats.
• Benchmarks : L'évaluation principale utilise la famille mkt-cnv-160 (variantes cible seule, profondeur contrainte et feuilles contraintes) et les benchmarks ref-* (utilisant des stocks de référence personnalisés).

Contributions clés

1. Génération unifiée conditionnée par prompt : Ariadne démontre que la génération de routes multi-étapes peut être formulée comme une tâche unique de decoder-only où les contraintes sont gérées via des champs de prompt plutôt que par un entraînement de modèle distinct.
2. Efficacité dans la planification contrainte : Ariadne atteint des performances de pointe sur les tâches contraintes (profondeur et matières premières requises) en utilisant un seul checkpoint, surpassant de manière significative les planificateurs de recherche bidirectionnelle comme DESP, tant en précision qu'en coût computationnel.
3. Découplage de la généralisation et de la planification : L'étude fournit des métriques de diagnostic (par exemple, la précision Route|Root) pour séparer la capacité du modèle à sélectionner la première déconnexion de sa capacité à compléter le reste de la route, révélant que le principal goulot d'étranglement est souvent le choix de la déconnexion initiale.
4. Publication Open-Source : Les auteurs publient le code source et les scripts d'entraînement pour soutenir la recherche ultérieure sur la génération de routes structurelles conditionnée par prompt.

Résultats

• Respect des contraintes : Sur les benchmarks mkt-cnv-160, l'ajout de champs de prompt pour les contraintes a considérablement amélioré les performances.
  • Contraintes de profondeur : Le Solv-0 est passé de 76,9 % (cible seule) à 90,6 % lorsque la profondeur demandée était incluse dans le prompt.
  • Contraintes de feuilles requises : Le Solv-0 est passé de 50,0 % à 81,2 %, et la reconstruction Top-10 s'est améliorée de 26,2 % à 37,5 % lorsqu'une matière première spécifique était introduite dans le prompt.
• Comparaison avec les planificateurs basés sur la recherche : Sur le benchmark des feuilles requises, Ariadne (24L) a atteint 81,2 % de Solv-0 et 37,5 % de Top-10 en 24 minutes GPU, surpassant la meilleure configuration de DESP (71,2 % de Solv-0, 17,5 % de Top-10) qui a nécessité 6,8 heures GPU (une accélération d'environ 17x).
• Reconstruction standard : Sur les tâches standards de type cible seule, Ariadne 24L est comparable au DMS Explorer XL (50 millions de paramètres) en précision Top-10 (59,4 % contre 57,5 %) mais avec environ la moitié du temps d'inférence (23,9 min contre 47,6 min).
• Performance sur les données de maintien (holdout) : Ariadne montre des gains significatifs par rapport à MCTS sur les benchmarks de maintien de route (Top-10 : 59,4 % contre 40,6 %), suggérant une meilleure capacité à assembler des réactions connues en nouvelles routes. Cependant, sur les benchmarks de maintien de réaction, MCTS reste plus performant en Solv-0, indiquant que les méthodes de recherche possèdent toujours un avantage pour la généralisation aux transformations réactionnelles non vues.
• Limitations du conditionnement sur les stocks : Lorsqu'elle est évaluée sur des benchmarks exigeant une terminaison dans des stocks de référence personnalisés (et non seulement des produits achetables commerciaux), la performance d'Ariadne chute considérablement par rapport à MCTS (par exemple, 68,2 % contre 85,2 % de Solv-0 sur ref-cnv-400), soulignant une limitation actuelle dans le conditionnement de la génération sur des ensembles de stocks arbitraires définis par l'utilisateur.

Signification et affirmations

L'article affirme qu'Ariadne étend la génération de séquences des modèles de synthèse spécialisés vers la génération de routes structurelles conditionnée par prompt. La principale signification réside dans la démonstration qu'un seul modèle decoder-only peut gérer plusieurs spécifications de planification (non contrainte, profondeur contrainte et feuilles contraintes) sans réentraînement, offrant une alternative plus flexible et plus efficace sur le plan computationnel aux planificateurs basés sur la recherche pour des types de contraintes spécifiques.

Cependant, les auteurs maintiennent une position modeste concernant l'utilité expérimentale immédiate. Ils précisent explicitement que :

• Les modèles n'introduisent pas de vérificateurs de route de niveau 1 à 3 (par exemple, plausibilité de la réaction, prédiction des conditions), qui restent le principal obstacle à l'application expérimentale.
• L'approche actuelle ne peut pas encore conditionner la génération sur des ensembles de stocks arbitraires spécifiés par l'utilisateur, une exigence critique pour la planification pratique impliquant des blocs de construction internes.
• Ce travail n'est pas destiné à remplacer la recherche explicite (MCTS) mais plutôt à offrir un axe de mise à l'échelle complémentaire où les générateurs appris amortissent les structures de routes récurrentes pour une inférence plus rapide, potentiellement dans un système hybride où la recherche génère des trajectoires pour la distillation.

L'article conclut que bien qu'Ariadne représente une étape importante vers une planification de synthèse unifiée, des recherches supplémentaires sont nécessaires concernant le prompting sensible aux stocks, la sélection fiable de la première déconnexion et les protocoles de validation standardisés avant que ces modèles ne puissent être pleinement approuvés par les chimistes expérimentaux.