PredHLM: quantitative and interpretable prediction of metabolic half-life in human liver microsomes

Résumé technique : PredHLM – Prédiction quantitative et interprétable de la demi-vie métabolique dans les microsomes hépatiques humains

Énoncé du problème
La stabilité métabolique dans les microsomes hépatiques humains (HLM) est un déterminant pharmacocinétique critique influençant l'exposition systémique, la clairance et la biodisponibilité orale. Bien que les essais expérimentaux HLM constituent la référence pour évaluer le métabolisme de Phase I, ils sont gourmands en main-d'œuvre et en ressources, créant des goulots d'étranglement pour le criblage virtuel à grande échelle lors de la découverte précoce de médicaments. Les modèles computationnels existants souffrent souvent de trois limitations : (1) ils sont principalement basés sur la classification (stable vs instable), manquant de la granularité requise pour l'optimisation des têtes de série ; (2) ils peinent face au bruit expérimental et à l'hétérogénéité des ensembles de données publics, ce qui conduit de nombreux chercheurs à éviter la régression quantitative ; et (3) ils fonctionnent souvent comme des « boîtes noires », ne fournissant pas d'informations chimiques alignées sur les sites métaboliques mous connus. Par conséquent, la prédiction directe, quantitative et interprétable de la demi-vie ($T_{1/2}$) continue des HLM reste sous-explorée.

Méthodologie
Les auteurs ont développé PredHLM, un cadre d'apprentissage automatique quantitatif conçu pour prédire directement la demi-vie des HLM.

• Curation des données : L'étude a intégré un ensemble de données de 11 790 composés uniques en combinant des données internes de la Korea Chemical Bank (KCB) avec des données publiques curatées de ChEMBL (v36) et PubChem.
  • Les paramètres finaux expérimentaux comprenaient la demi-vie mesurée et le pourcentage restant à 30 minutes.
  • Les valeurs de pourcentage restant ont été converties en demi-vie à l'aide d'une équation de cinétique de premier ordre.
  • Un contrôle qualité rigoureux a été appliqué : les systèmes non-HLM (ex. : hépatocytes, fractions S9) ont été exclus, les données censurées ont été gérées avec des bornes spécifiques, et les doublons de composés ont été moyennés.
  • Les données ont été transformées en log10 pour réduire l'asymétrie, et les valeurs aberrantes ont été supprimées via la méthode de l'écart interquartile.
• Représentation moléculaire (Featurization) : Quatre schémas de représentation moléculaire ont été évalués : empreintes digitales ECFP4 (2 048 bits), descripteurs 2D RDKit, descripteurs Mordred et clés MACCS.
• Architectures de modèles : Neuf algorithmes prédictifs ont été testés, incluant le perceptron multicouche (MLP), les k-plus proches voisins (k-NN), la régression à noyau (KRR), les machines à vecteurs de support (SVM) et des méthodes basées sur les arbres (Random Forest, LightGBM, XGBoost, CatBoost). De plus, un réseau de neurones à passage de messages communicatif (CMPNN) et ses variantes (avec mécanismes d'attention et de concaténation de caractéristiques) ont été testés.
• Entraînement et évaluation :
  • Le jeu de données a été divisé en 9:1 entre les ensembles d'entraînement et de test indépendants.
  • Les hyperparamètres ont été optimisés via une validation croisée à 5 plis en utilisant Optuna.
  • Une division basée sur les squelettes (frameworks de Bemis–Murcko) a été employée pour évaluer la généralisation à de nouveaux chimiotypes structurels, garantissant l'absence de chevauchement de squelettes entre l'entraînement et le test.
  • Domaine d'applicabilité (AD) : La fiabilité de la prédiction a été évaluée à l'aide d'un score de Somme de Contribution pondérée par la distance (SDC) basé sur la similitude de Tanimoto avec l'ensemble d'entraînement.
  • Interprétabilité : Les explications de Shapley additives (SHAP) ont été utilisées pour quantifier les contributions des caractéristiques et élucider le processus de décision du modèle.
• Résultats clés :
• Performance du modèle : Le modèle XGBoost utilisant les descripteurs 2D RDKit a obtenu la meilleure performance prédictive.
  • Sur l'ensemble de test indépendant, il a produit une RMSE de 0,507 et un $R^2$ de 0,431.
  • En validation croisée, il a atteint une RMSE de 0,515 et un $R^2$ de 0,410.
  • Bien que les modèles basés sur les graphes (CMPNN) soient compétitifs, ils n'ont pas surpassé le modèle XGBoost basé sur les descripteurs. Les auteurs ont conservé les descripteurs 2D RDKit pour leur parcimonie (~800 descripteurs de moins que Mordred) et leur interprétabilité.
• Généralisation : Sous la division stricte par squelettes, le modèle maintient une performance robuste (RMSE de test indépendant de 0,536), indiquant qu'il se généralise aux nouveaux chimiotypes plutôt que de reposer sur la mémorisation d'analogues.
• Domaine d'applicabilité : L'analyse montre une forte corrélation entre le score SDC et l'erreur de prédiction. Les composés avec des scores SDC élevés (bien représentés dans l'espace d'entraînement) présentent des RMSE plus faibles, les 8,9 % de composés supérieurs atteignant un $R^2$ de 0,683.
• Benchmark externe : Lors de la conversion en tâche de classification binaire (stable si $T_{1/2} > 30$ min), PredHLM a surpassé les modèles de référence (Ryu et al. et Shah et al.) en précision (0,675), MCC (0,361) et ROC-AUC (0,736) sur un ensemble externe de 969 composés.
• Interprétabilité (SHAP) :
  • Lipophilie (MolLogP) : Était la caractéristique la plus influente, une lipophilie plus élevée impactant négativement la demi-vie prédite (cohérent avec une augmentation de l'oxydation médiée par les CYP).
  • Sites métaboliques mous : Les descripteurs pour les groupes méthyle aryliques, les sites d'oxydation allylique et les esters ont montré des contributions négatives (réduisant la stabilité).
  • Caractéristiques stabilisantes : Les comptes d'halogènes et les groupes d'acide carboxylique ont montré des contributions positives, s'alignant sur les stratégies visant à bloquer les sites métaboliques et la moindre susceptibilité des acides à l'oxydation de Phase I en l'absence de cofacteurs de Phase II.

Signification et affirmations
L'article affirme que PredHLM fournit un cadre pratique pour définir les marges de stabilité métabolique, soutenant à la fois les décisions rapides de type "Go/No-go" et l'affinage de la hiérarchisation des composés lors de l'optimisation des têtes de série. En offrant des prédictions quantitatives (demi-vie continue) plutôt que catégorielles, le modèle préserve l'information de stabilité que les modèles de classification rejettent. De plus, l'intégration de l'analyse SHAP garantit que le modèle est interprétable, alignant ses prédictions avec les principes établis de la chimie médicinale concernant la lipophilie et les sites métaboliques mous.

Les auteurs positionnent explicitement PredHLM comme un outil d'aide à la décision plutôt que comme un remplacement des essais expérimentaux. Ils reconnaissent les limites, notamment la dépendance du modèle aux données de Phase I (excluant la Phase II, les transporteurs et les effets in vivo), l'incertitude introduite par la conversion du pourcentage restant en demi-vie, et la variabilité inhérente des données expérimentales. Le code source, les données et le modèle entraîné sont rendus publics pour soutenir la reproductibilité et le développement ultérieur.