Large-scale automated detection reveals pervasive sex imbalance in biomedical research

Résumé technique : Détection automatisée à grande échelle du déséquilibre de sexe dans la recherche biomédicale

Énoncé du problème
Des décennies de recherche biomédicale ont reposé de manière disproportionnée sur des sujets d'étude masculins, créant des lacunes importantes dans la compréhension de la biologie des maladies spécifiques aux femmes. Bien que le sexe soit une variable biologique critique affectant le risque, la progression et la réponse au traitement, les efforts existants pour quantifier ce déséquilibre ont été limités par l'échelle et la méthodologie. Les approches précédentes reposaient sur :

1. Des comptes de sexe explicitement rapportés, qui sont souvent incomplets ou incohérents (par exemple, absents dans environ 50 % des dossiers de ClinicalTrials.gov).
2. Des annotations de sexe fournies par les référentiels, qui sont absentes pour la majorité des échantillons publics disponibles.
3. La prédiction directe à partir des données d'expression en utilisant la correspondance textuelle exacte, qui ne parvient pas à capturer les synonymes et la terminologie associée dans les métadonnées.

Par conséquent, il existe un manque de cadres automatisés et à grande échelle capables d'identifier les domaines de recherche présentant des déséquilibres de sexe à travers des milliers de termes de maladies et des millions d'échantillons biologiques.

Méthodologie
Les auteurs présentent un cadre computationnel multimodal pour inférer le sexe biologique et quantifier le déséquilibre de sexe dérivé de la recherche à grande échelle. Le flux de travail se compose de quatre étapes principales :

1. Collecte et prétraitement des données :

   • L'étude a analysé 229 528 échantillons transcriptomiques humains (124 748 microarrays et 104 780 RNA-Seq) provenant de Gene Expression Omnibus (GEO) et de refine.bio.
   • Un sous-ensemble « gold-standard » de 30 339 échantillons avec des étiquettes de sexe et d'âge manuellement curatées a été utilisé pour entraîner et valider le modèle d'inférence.

2. Inférence du sexe à partir des profils d'expression :

   • Au lieu de s'appuyer sur les métadonnées, le sexe a été inféré directement à partir des données d'expression génique.
   • Les auteurs ont identifié neuf gènes présentant la plus grande précision équilibrée (>0,82) à travers 11 groupes d'âge pour séparer les échantillons masculins et féminins. Ces gènes sont principalement situés sur le chromosome Y (par exemple, RPS4Y1, KDM5D, EIF1AY) et un sur le chromosome X (XIST).
   • Les étiquettes de sexe ont été attribuées sur la base d'un vote majoritaire de ces neuf gènes par rapport aux seuils d'expression. La méthode a atteint une précision de 98 % pour les microarrays et de 95 % pour les échantillons RNA-Seq dans le sous-ensemble gold-standard.
   • La qualité des échantillons a été évaluée pour s'assurer que les échantillons de faible qualité (qui pourraient entraîner une erreur de classification en raison d'une faible expression du chromosome Y) ne faussent pas les résultats ; seule une petite fraction des échantillons a été jugée de « mauvaise qualité ».

3. Extraction et cartographie des termes de maladies :

   • Les termes de maladies ont été extraits de deux sources de métadonnées : ~9 000 descriptions d'études et ~5 000 résumés de publications.
   • Des outils de traitement du langage naturel (NLP) (spaCy avec le modèle « en_core_sci_md » et PubTator3) ont été utilisés pour extraire les termes.
   • Les termes extraits ont été cartographiés vers l'ontologie des maladies Mondo en utilisant un pipeline personnalisé de génération augmentée par récupération (RAG) combiné à des appels à l'API OpenAI pour gérer les synonymes, les abréviations et les variations de texte libre.

4. Quantification du déséquilibre :

   • Déséquilibre dérivé de la recherche : Calculé comme la corrélation de rang de Spearman entre le score TF-IDF de chaque terme de maladie et le ratio de l'échantillon femelle/mâle au sein de chaque étude ou publication.
   • Déséquilibre de sexe biologique : Pour distinguer le biais de recherche des différences biologiquement justifiées (ex. : cancer de la prostate), les valeurs dérivées de la recherche ont été ajustées à l'aide des données de prévalence de maladies spécifiques au sexe issues du Global Health Data Exchange (GHDx). Cet ajustement a réduit l'ampleur du déséquilibre pour les maladies ayant une prévalence connue selon le sexe, isolant ainsi les domaines de sous-représentation injustifiée.
   • Clustering : Les termes de maladies ont été intégrés (embedded) et regroupés via node2vec et l'algorithme de Louvain pour identifier des groupes de maladies présentant des modèles de déséquilibre similaires.

Résultats clés

• Validation : La méthode d'inférence du sexe s'est révélée robuste, avec 97 % des étiquettes d'échantillons correctement inférées dans l'ensemble gold-standard. Le compendium complet présentait une distribution bimodale du sexe inféré, avec une grande confiance dans la majorité des échantillons.
• Prévalence du biais masculin : À travers tous les corpus de métadonnées, les termes penchant vers une représentation masculine étaient plus nombreux que ceux penchant vers une représentation féminine.
  • Dans les métadonnées de publication, 54 à 61 % des 100 principaux termes présentant la plus grande magnitude de déséquilibre étaient orientés vers les hommes sans justification biologique.
  • Après ajustement pour la prévalence mondiale des maladies, jusqu'à 58 % des termes de maladies dans les publications associées aux RNA-Seq et jusqu'à 57 % dans les publications associées aux microarrays présentaient une association prédominante masculine.
• Domaines sous-étudiés spécifiques :
  • Biais masculin (biologiquement injustifié) : Des maladies telles que le glioblastome, la cirrhose, la fibrose pulmonaire idiopathique, la schizophrénie, l'infarctus du myocarde et le carcinome hépatocellulaire sont apparues comme étant de manière critique sous-étudiées chez les femmes malgré un impact comparable chez les deux sexes.
  • Biais féminin (biologiquement injustifié) : Les termes incluant le cancer du pancréas, le cancer colorectal et le mélanome uvéal ont montré une surreprésentation féminine.
• Clustering : L'analyse a révélé que les déséquilibres de sexe ne sont pas aléatoires mais concentrés dans des domaines biologiques spécifiques. Les clusters avec un biais masculin comprenaient les maladies cardiaques, les maladies du foie et les troubles mentaux, tandis que les clusters avec un biais féminin comprenaient les cancers du sein/des ovaires et les troubles auto-immuns.

Signification et revendications
L'article prétend fournir une base fondée sur les données et rigoureuse pour prioriser les efforts de recherche compensatoire. En passant de l'évaluation manuelle de quelques revues à un audit computationnel scalable et reproductible de centaines de milliers d'échantillons, le cadre offre un outil réutilisable pour le suivi continu de la représentation des sexes dans la littérature biomédicale.

Les auteurs soulignent que leurs conclusions mettent en évidence des domaines de maladies spécifiques où l'absence de recherche rigoureuse utilisant des modèles féminins a de graves conséquences de santé publique, particulièrement là où le sexe joue un rôle critique dans la réponse au traitement (par exemple, l'effet protecteur de l'œstrogène dans le glioblastome ou les effets secondaires différentiels dans la schizophrénie). Le cadre permet aux chercheurs, aux financeurs et aux revues d'identifier les domaines où les études compensatoires sont les plus urgentes et de suivre si les investissements comblent l'écart au fil du temps.

Limites reconnues par les auteurs

• Biais d'inférence : La méthode a inféré une proportion légèrement plus élevée d'échantillons féminins dans le compendium complet par rapport au gold-standard. Bien que la mauvaise qualité des échantillons ait été écartée comme cause principale, les auteurs notent que la perte de chromosomes Y par les lignées cellulaires ou un excès réel d'échantillons dérivés de femmes dans les référentiels publics pourraient contribuer à cela.
• Extraction de termes : Le pipeline NLP a extrait des termes non liés aux maladies (ex. : « adulte », « dommage ») et des acronymes qui ont nécessité une correction manuelle ou une cartographie assistée par IA, ce qui pourrait introduire des erreurs mineures dans la cartographie de l'ontologie.
• Hypothèse de monotonie : L'approche de corrélation suppose une relation monotone entre la pertinence du terme de la maladie et le ratio de sexe ; si un terme de maladie apparaît à la fois dans des études dominées par les hommes et par les femmes pour des raisons biologiques différentes, la corrélation pourrait sous-estimer le véritable déséquilibre.