Glucose derived redox equivalents preserve PKA activity and glucagon secretion during hypoglycaemia
Cette étude démontre que le métabolisme du glucose via la voie des pentoses phosphates élève le potentiel redox cytosolique dans les cellules alpha pancréatiques, préservant ainsi l'activité de la PKA et assurant une sécrétion adéquate de glucagon lors d'une hypoglycémie.
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Le corps humain maintient un équilibre délicat du sucre dans le sang, un état connu sous le nom d'homéostasie du glucose. Lorsque le taux de sucre dans le sang chute trop bas, une condition appelée hypoglycémie, le corps doit agir rapidement pour le ramener à des niveaux sûrs. Pour ce faire, des cellules spécialisées du pancréas, appelées cellules alpha, libèrent une hormone appelée glucagon. Cette hormone voyage jusqu'au foie et lui signale de libérer le sucre stocké dans la circulation sanguine, agissant comme un vital frein d'urgence contre des niveaux d'énergie dangereusement bas. Chez les personnes atteintes de diabète, ce système d'urgence échoue souvent ; les cellules alpha ne libèrent pas assez de glucagon au moment où elles en ont le plus besoin, laissant le corps vulnérable aux dangers d'un taux de sucre bas. Depuis des décades, les scientifiques savent que des niveaux élevés de sucre dans le sang empêchent ces cellules de fonctionner, mais le mécanisme exact par lequel les niveaux de sucre contrôlent cette libération est resté un mystère. Plus précisément, les chercheurs ont eu du mal à comprendre comment les cellules alpha détectent la chute de sucre et décident de s'activer, surtout puisque ces cellules ne brûlent pas le sucre pour l'énergie de la même manière que d'autres cellules.
Une équipe de chercheurs de l'Université de Copenhague a maintenant découvert un processus chimique caché qui explique comment ces cellules se préparent à une urgence. Ils ont découvert qu'avant que le taux de sucre dans le sang ne chute, les cellules alpha utilisent une petite quantité de sucre pour constituer une réserve chimique qui maintient leur environnement interne dans un état spécifique. Cet état, connu sous le nom de potentiel redox réduit, est essentiellement une mesure du nombre d'électrons disponibles pour alimenter les réactions chimiques à l'intérieur de la cellule. Les chercheurs ont découvert que lorsque le sucre est présent, les cellules alpha le traitent via une voie spécifique appelée la voie des pentoses phosphates. Ce processus génère un surplus d'électrons, que la cellule stocke. Lorsque le taux de sucre dans le sang finit par chuter, cette énergie chimique stockée permet à la cellule de maintenir active une enzyme critique, connue sous le nom de protéine kinase A. Cette enzyme agit comme un interrupteur qui déclenche la libération du glucagon. Sans cette réserve chimique pré-chargée, les cellules perdent leur capacité à répondre rapidement à un faible taux de sucre, et la libération d'urgence du glucagon ne parvient pas à se produire.
Pour trouver ce mécanisme, les scientifiques ont travaillé avec du tissu pancréatique de souris, isolant de minuscules amas de cellules appelés îlots. Ils ont utilisé des outils d'imagerie avancés pour observer ce qui se passait à l'intérieur des cellules alpha lorsqu'elles étaient exposées à différents niveaux de sucre. Ils ont observé que lorsque le niveau de sucre était élevé, les cellules devenaient plus chimiquement réduites, ce qui signifie qu'elles retenaient plus d'électrons. Lorsque le taux de sucre chutait, les cellules qui avaient été pré-chargées de ces électrons grâce aux niveaux de sucre plus élevés étaient capables de maintenir leur activité. Les chercheurs ont testé cette idée en traitant les cellules avec des antioxydants, qui sont des substances ajoutant des électrons au système, imitant l'effet d'avoir traité le sucre. Ils ont constaté que l'ajout de ces antioxydants permettait aux cellules de libérer du glucagon même lorsque le taux de sucre était bas, prouvant que l'état chimique de la cellule, plutôt que la quantité immédiate de sucre, était le déclencheur clé.
L'étude a également écarté une hypothèse courante sur le fonctionnement de ces cellules. On pensait auparavant que les cellules pourraient dépendre des changements de la production d'énergie à l'intérieur de leurs centrales, les mitochondries. Cependant, les chercheurs ont mesuré l'activité à l'intérieur des mitochondries et ont constaté que les niveaux de sucre ne modifiaient pas la production d'espèces réactives de l'oxygène dans celles-ci. Au lieu de cela, le signal provenait du corps principal de la cellule, le cytosol. Ils ont découvert plus loin que cet état chimique contrôle l'ouverture de minuscules canaux dans la paroi cellulaire qui laissent entrer le calcium. Le calcium est le signal final qui ordonne à la cellule de libérer son hormone. Lorsque les chercheurs ont bloqué ces canaux, les cellules ont cessé de libérer du glucagon, confirmant que la réserve chimique accumulée par le métabolisme du sucre est essentielle pour ouvrir les portes qui libèrent l'hormone.
Pour voir si ce processus importait dans un animal vivant, les chercheurs ont donné aux souris de l'eau contenant un antioxydant appelé N-acétylcystéine pendant six semaines. Ce traitement a effectivement chargé les cellules des animaux avec la même réserve chimique que les chercheurs avaient observée en laboratoire. Lorsque ces souris ont été soumises à un test simulant un faible taux de sucre dans le sang, elles ont libéré significativement plus de glucagon que les souris non traitées. Cette poussée de libération hormonale a aidé les souris à se remettre plus rapidement du défi lié au faible taux de sucre. Curieusement, bien que les souris traitées aient eu de meilleures réponses au glucagon, leur capacité globale à gérer une charge de sucre n'a pas changé, suggérant que ce mécanisme affine spécifiquement la réponse d'urgence sans altérer le métabolisme de base de l'animal.
Les résultats suggèrent que la capacité du corps à se protéger contre un faible taux de sucre dans le sang dépend d'une mémoire des niveaux de sucre récents. Les cellules alpha utilisent le sucre disponible pendant les périodes normales pour charger une batterie chimique. Cette batterie garantit que lorsque le sucre chute, les cellules disposent de l'énergie nécessaire pour libérer le glucagon immédiatement. Si ce processus de charge est perturbé, peut-être par les changements métaboliques observés dans le diabète, la réponse d'urgence échoue. La recherche souligne que la régulation du glucagon ne concerne pas seulement la détection du niveau actuel de sucre, mais aussi le maintien d'une préparation chimique qui se construit au fil du temps. Cette découverte offre une nouvelle compréhension de la manière dont les systèmes d'urgence du corps sont câblés et propose un nouvel angle potentiel pour comprendre pourquoi ces systèmes échouent dans les maladies métaboliques.
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