Quantification of cellular contributions to multi-cellular pattern formation

La vie est construite sur des motifs. Des rayures d'un zèbre à la disposition des feuilles sur une tige, les êtres vivants s'organisent constamment en structures complexes et répétitives. Ce processus, connu sous le nom de formation de motifs, est fondamental pour la manière dont un animal se développe, d'une cellule unique jusqu'à devenir un organisme pleinement formé, la façon dont il guérit après une blessure et, malheureusement, la façon dont des maladies comme le cancer se propagent. Pendant des décées, les scientifiques ont tenté de comprendre le moteur qui se cache derrière cette organisation. Ils savent depuis longtemps que les cellules peuvent changer d'identité, se déplacer, se diviser ou mourir, et que chacune de ces actions pourrait potentiellement créer les dessins à grande échelle que nous voyons dans la nature. Le défi consistait à déterminer exactement quelle action cellulaire est le moteur principal dans une situation donnée. Un motif est-il créé parce que les cellules se déplacent vers des endroits spécifiques, ou parce qu'elles se divisent davantage dans certaines zones ? Jusqu'à présent, répondre à cette question nécessitait généralement que les chercheurs devinent d'abord un mécanisme spécifique, construisent un modèle mathématique complexe basé sur cette supposition, puis vérifient si le modèle correspond à la réalité. Si la supposition était erronée, toute l'investigation devait recommencer à zéro.

Une nouvelle approche, développée par des chercheurs de l'Université d'Aix-Marseille et de l'EMBL Heidelberg, contourne entièrement ce jeu de devinettes. Au lieu de partir d'une théorie sur la façon dont les cellules devraient se comporter, ils ont créé une méthode pour simplement observer ce que les cellules font réellement et mesurer la contribution de chaque action spécifique au motif final. Ils appellent cet outil CREDIT, qui signifie Cellular Roles in Emergent Development Inferred from Tracks (Rôles cellulaires dans le développement émergent déduits des trajectoires). La méthode repose sur des séquences vidéo de haute qualité de cellules vivantes, où les scientifiques peuvent suivre la position exacte de chaque cellule au fil du temps et mesurer la quantité de protéine produite par chaque cellule. En analysant ces trajectoires, les chercheurs peuvent mathématiquement séparer le motif total en ses composants, quantifiant exactement quelle part du dessin est due au mouvement des cellules, quelle part est due à la division cellulaire et quelle part est due au changement de la chimie interne des cellules.

Les chercheurs ont d'abord testé leur méthode à l'aide de simulations informatiques où ils connaissaient la réponse à l'avance. Ils ont créé des mondes virtuels où ils pouvaient augmenter ou diminuer le « volume » du mouvement cellulaire, et faire de même pour la division et la mort cellulaires. Dans ces simulations contrôlées, l'outil identifiait correctement la force dominante. Lorsqu'ils ordonnaient aux cellules virtuelles de se déplacer pour former un motif, l'outil indiquait que le mouvement en était la cause. Lorsqu'ils ordonnaient aux cellules de se diviser à des endroits spécifiques pour créer le dessin, l'outil identifiait la division comme le moteur. Cette validation a prouvé que la méthode fonctionne sans avoir besoin de connaître les règles sous-jacentes du système ; elle observe simplement la géométrie des cellules et le motif résultant pour déduire la cause.

L'outil ayant prouvé sa fiabilité, l'équipe l'a appliqué à des données biologiques réelles. Le premier sujet était un amas de cellules embryonnaires de souris, plus précisément d'un tissu appelé mésoderme présomitique, qui est crucial pour la formation de la colonne vertébrale et des muscles. Dans ces expériences, les cellules formaient des grappes et des motifs distincts d'une protéine appelée T/Brachyury. Des études antérieures avaient suggéré que les cellules pourraient se déplacer vers ces points en raison de signaux chimiques, ou que les cellules modifiaient leurs niveaux de protéines pour créer le motif. Cependant, lorsque les chercheurs ont lancé leur nouvelle analyse, le résultat fut clair et décisif : le motif était presque entièrement piloté par le mouvement physique des cellules. Les cellules se déplaçaient et s'agréageaient en grappes, et ce mouvement seul était suffisant pour créer le motif observé. Les changements dans les niveaux de protéines internes des cellules jouaient un rôle négligeable dans la formation du dessin. Cette découverte soutient l'idée que les forces mécaniques et le mouvement cellulaire sont les principaux architectes de cette étape spécifique du développement.

Les chercheurs se sont ensuite tournés vers un système très différent : des cultures de cellules cancéreuses du sein. Dans ces boîtes de Petri, les cellules cancéreuses s'organisent en « niches », ou amas, qui ressemblent aux environnements où vivent habituellement les cellules souches. Ces amas sont marqués par une protéine spécifique, l'ALDH1A1, associée aux cellules souches cancéreuses. Comprendre comment ces amas se forment est vital car ils sont souvent responsables de la résistance des tumeurs aux traitements. Dans ce cas, la nouvelle méthode a révélé une histoire complètement différente. Ici, le motif n'était pas piloté par le déplacement des cellules vers des lieux spécifiques. Au contraire, l'analyse a montré que la formation de ces niches de cellules souches cancéreuses était pilotée presque exclusivement par la division cellulaire. Les cellules se divisaient plus fréquemment dans certaines zones, créant des grappes denses. Curieusement, les chercheurs ont découvert que les changements dans les niveaux de protéines des cellules travaillaient en fait contre la formation du motif, perturbant légèrement le dessin, mais cet effet négatif était éclipsé par la force pure de la division cellulaire.

La puissance de cette nouvelle approche réside dans sa simplicité et son absence de biais. Elle ne nécessite pas que les scientifiques supposent qu'un mécanisme spécifique est à l'œuvre avant de commencer. Elle traite les cellules comme des objets géométriques se déplaçant dans l'espace et pose une question simple : que fait la cellule en ce moment même qui modifie l'image globale ? En décomposant la danse complexe du développement en contributions distinctes et mesurables, la méthode révèle que la réponse n'est pas toujours la même. Dans les embryons de souris, le mouvement est la clé ; dans les cellules cancéreuses, la division est la clé. Cette distinction est cruciale car elle indique aux biologistes exactement où porter leur attention pour la prochaine étape de leur recherche. Si un motif est piloté par le mouvement, les chercheurs doivent étudier les forces mécaniques entre les cellules. S'il est piloté par la division, ils doivent examiner les signaux qui contrôlent le cycle cellulaire.

Ce travail représente un passage d'une science basée sur l'hypothèse à une découverte basée sur les données. Pendant des années, le domaine est resté bloqué à essayer de faire entrer les observations dans des modèles préexistants. Ce nouvel outil permet aux données de parler d'elles-mêmes, quantifiant la contribution de chaque processus cellulaire sans avoir besoin de connaître les règles du jeu à l'avance. Il fournit une carte claire et impartiale de la manière dont la vie s'organise, montant que le chemin vers un motif peut être pavé par le mouvement, par la division, ou par une combinaison des deux, selon le contexte biologique spécifique. À mesure que la technologie d'imagerie continue de s'améliorer, permettant aux scientifiques de suivre les cellules en trois dimensions et en temps réel, ce type d'analyse géométrique deviendra probablement une méthode standard pour comprendre les mécanismes cachés de la vie, des premières étapes d'un embryon à la progression d'une maladie.