Chronic Administration of Hesperidin improves working, but not reference memory in Rat Model of Alzheimer’s disease

Résumé technique : Administration chronique de l'Hespéridine dans un modèle de rat de la maladie d'Alzheimer

Énoncé du problème
Malgré des recherches approfondies, il n'existe aucun traitement approprié ou fiable pour la maladie d'Alzheimer (MA). La maladie se caractérise par une perte de mémoire, une accumulation de β-amyloïde extracellulaire, une hyperphosphorylation de la protéine tau intraneuronale, une neuroinflammation et un stress oxydatif. Le vieillissement, un principal facteur de risque de la MA, est associé à une élévation des espèces réactives de l'oxygène et de l'azote, à un dysfonctionnement mitochondrial et à un déclin cognitif. Par conséquent, il existe un besoin critique d'interventions thérapeutiques novatrices, particulièrement celles utilisant des composants antioxydants naturels comme les flavonoïdes pour rééquilibrer le statut oxydant-antioxydant dans le cerveau. Cette étude visait à évaluer l'efficacité de l'Hespéridine (Hsp), un bioflavonoïde présent dans les agrumes, sur le déclin cognitif et les niveaux de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) dans l'hippocampe au sein d'un modèle de MA.

Méthodologie
L'étude a utilisé 32 rats mâles Wistar (âgés de 3 mois, 200–250 g) divisés en quatre groupes (n=8 par groupe) : Saline+Saline, Saline+Hsp, STZ+Saline et STZ+Hsp.

• Induction de la MA : La maladie d'Alzheimer a été modélisée par injection intracérébroventriculaire (i.c.v.) de Streptozotocine (STZ) à 3 mg/kg (1,5 mg/5 µl/côté) aux jours 1 et 3 après la chirurgie.
• Traitement : Le groupe STZ+Hsp a reçu des injections quotidiennes par voie intrapéritonéale (i.p.) d'Hespéridine (50 mg/kg) pendant 21 jours consécutifs. Les groupes témoins ont reçu une solution saline.
• Évaluation comportementale : La mémoire spatiale a été évaluée à l'aide du labyrinthe de Morris (MWM). Le protocole comprenait quatre blocs de 11 essais pour évaluer la mémoire de travail (phase d'acquisition) et un test de sonde de 90 secondes pour évaluer la mémoire de référence. Les paramètres mesurés comprenaient la latence pour atteindre la plateforme, le temps total passé dans le quadrant cible (TTS), la distance parcourue et la vitesse de nage. Un test visuel a été effectué pour exclure des déficits visuels ou locomoteurs.
• Analyse biochimique : Après les tests comportementaux, les hippocampes ont été disséqués.
  • BDNF : Les niveaux ont été quantifiés par Western blot, en mesurant le rapport entre le BDNF et la β-actine.
  • Glutathion (GSH) : Les niveaux intracellulaires de GSH ont été déterminés par la méthode colorimétrique au DTNB (réactif d'Ellman).
• Analyse statistique : La normalité des données a été évaluée par le test de Kolmogorov–Smirnov. Une ANOVA à un facteur avec tests post hoc de Tukey et une ANOVA à deux facteurs ont été utilisées pour l'analyse, la signification étant fixée à P < 0,05.

Résultats clés

• Effets de la STZ : L'injection de STZ a significativement augmenté la latence d'échappement et réduit les niveaux hippocampiques de BDNF (P < 0,001) par rapport aux témoins sains. Elle a également réduit significativement les niveaux de GSH hippocampique (P = 0,003).
• Hespéridine chez les témoins sains : L'administration chronique d'Hsp a significativement amélioré la mémoire de travail et la mémoire de référence chez les rats sains. Cela a été mis en évidence par une réduction de la latence vers la plateforme et une augmentation du TTS lors du test de sonde (P < 0,05). De plus, l'Hsp a significativement augmenté les niveaux de BDNF hippocampique dans le groupe témoin sain.
• Hespéridine dans le modèle de MA (traité à la STZ) :
  • Mémoire de travail : Le traitement par l'Hsp a significativement réduit la latence d'échappement pendant la phase d'acquisition (blocs 2 et 4) par rapport au groupe STZ+Saline (P = 0,001), indiquant une amélioration de la mémoire de travail.
  • Mémoire de référence : Lors du test de sonde, le traitement par l'Hsp n'a pas restauré de manière significative le temps total passé dans le quadrant cible (TTS) par rapport au groupe STZ non traité. Ainsi, la mémoire de référence n'a pas été améliorée.
  • Niveaux de BDNF : Contrairement aux témoins sains, l'administration d'Hsp n'a pas réussi à augmenter significativement les niveaux de BDNF hippocampique dans le groupe de MA (P = 0,67).
  • Statut antioxydant : Le traitement par l'Hsp a restauré de manière significative les niveaux de GSH intracellulaire chez les animaux traités à la STZ (P = 0,002).

Signification et conclusions
L'étude conclut que l'administration chronique d'Hespéridine facilite la mémoire de travail mais ne parvient pas à améliorer la mémoire de référence dans un modèle de rat de MA sporadique induit par la STZ. Bien que l'Hsp ait réussi à restaurer la capacité antioxydante (GSH), cela était insuffisant pour normaliser la mémoire de référence ou élever les niveaux de BDNF hippocampique dans l'état pathologique.

Les auteurs suggèrent que les effets différentiels sur les types de mémoire peuvent découler de mécanismes sous-jacents distincts : la mémoire de travail repose sur la plasticité synaptique à court terme et les interactions du cortex préfrontal, qui peuvent bénéficier des propriétés antioxydantes et d'amélioration du flux sanguin de l'Hsp. En revanche, la mémoire de référence dépend fortement des cellules de lieu CA1 de l'hippocampe, de la LTP tardive et de l'élévation du BDNF, qui n'ont pas été restaurées par le traitement de 21 jours par l'Hsp dans le modèle de MA.

L'article postule que si la restauration de la capacité antioxydante est bénéfique, elle n'est pas suffisante pour normaliser les déficits cognitifs complexes dans des contextes neurodégénératifs multifactoriels comme la MA. Les auteurs notent que l'absence d'élévation du BDNF dans l'hippocampe des animaux atteints de MA soutient l'effet insignifiant sur la mémoire de référence. Ils soulignent que l'échec de l'amélioration de la mémoire de référence dans ce modèle concorde avec certaines études antérieures, mais contraste avec d'autres utilisant des modèles de MA génétiques, probablement en raison des différences dans les méthodes d'induction de la MA (toxine vs génétique) et de la durée du traitement. L'étude met en évidence la nécessité de recherches futures impliquant des durées de traitement plus longues, des études de dose-réponse et des analyses moléculaires spécifiques à la région (par exemple, le BDNF du cortex préfrontal, les ratios pro-BDNF vs BDNF mature) pour élucider pleinement le potentiel thérapeutique de l'Hespéridine.