Early-Onset Rectal Adenocarcinoma as the Initial Manifestation of Li- Fraumeni Syndrome Associated with a Germline TP53 p.R337H Variant: A Case Report and Literature Review

Le cancer semble souvent être une tempête aléatoire, frappant sans prévenir et apparemment sans motif. Pourtant, pour certaines familles, la menace n'est pas du tout aléatoire ; elle est inscrite dans leur propre biologie. C'est la réalité des syndromes de cancer héréditaire, des conditions où une seule instruction défectueuse dans le code génétique d'une personne la rend beaucoup plus susceptible de développer des tumeurs à un jeune âge. Le plus célèbre d'entre eux est le syndrome de Li-Fraumeni, un trouble rare transmis de parent à enfant. Il est causé par une faille dans un gène appelé TP53, qui agit comme le garde de sécurité principal du corps. Normalement, ce garde patrouille les cellules, vérifiant les dommages et ordonnant des réparations ou, si les dommages sont trop graves, ordonnant à la cellule de se détruire pour éviter qu'elle ne devienne un cancer. Lorsque ce garde est défaillant, les cellules présentant un ADN endommagé peuvent survivre et se multiplier, entraînant une grande variété de cancers, apparaissant souvent chez les enfants ou les jeunes adultes. Bien que ce syndrome soit connu pour provoquer des cancers osseux, des tumeurs cérébrales et le cancer du sein, les médecins débattent depuis longtemps pour savoir s'il augmente également le risque de cancers du côlon et du rectum, les types les plus courants de cancer colorectal.

Dans un récent rapport de cas, une équipe de chercheurs d'Iran et des Pays-Bas a documenté un exemple frappant de la façon dont ce syndrome peut se révéler de manière inattendue. Ils ont suivi un homme de 34 ans qui s'est présenté à l'hôpital se plaignant de sang dans les selles, de douleurs lors de la défécation et d'une perte de poids soudaine et inexpliquée. Au début, les médecins l'ont traité pour ce qui semblait être un cas standard de cancer du rectum. Une coloscopie a confirmé une tumeur volumineuse et agressive dans son rectum, et une biopsie a montré qu'il s'agissait d'un adénocarcinome peu différencié, un type de cancer qui croît rapidement et se propage facilement. Malgré la gravité du diagnostic, le patient a initialement refusé tout traitement. Cinq mois plus tard, il est revenu, dans un état bien pire, le cancer s'étant propagé à son foie. Il a subi une chimiothérapie et une radiothérapie, suivies d'une chirurgie majeure pour retirer le rectum, mais la maladie s'était déjà installée. Il est décédé neuf mois après son diagnostic initial.

Ce n'est qu'après le décès du patient que le tableau complet de l'historique de sa famille a émergé, révélant un schéma qui pointait vers une cause plus profonde. Les chercheurs ont appris que sa mère avait souffert d'une tumeur cérébrale et d'un cancer de l'utérus rare, tandis que d'autres proches avaient été confrontés au cancer de l'estomac et à des sarcomes. Ce regroupement de différents cancers sur trois générations est la marque de fabrique du syndrome de Li-Fraumeni. Pour confirmer cette suspicion, l'équipe a réalisé un examen génétique approfondi de l'ADN du patient. Ils ont trouvé une instruction spécifique et défectueuse dans le gène TP53, un changement connu sous le nom de variant p.R337H. Cette faille spécifique avait déjà été observée dans d'autres populations, mais sa découverte dans une famille iranienne était une nouveauté. En testant la mère, la sœur et la nièce du patient, ils ont trouvé le même gène défectueux chez elles, confirmant que la famille portait le syndrome.

La portée de ce cas réside dans ce qu'a été le premier cancer du patient. Bien que le syndrome de Li-Fraumeni soit célèbre pour provoquer des sarcomes des tissus mous et le cancer du sein, le premier et seul signe de la maladie chez cet homme était un cancer du rectum. C'est rare. Dans la population générale, le cancer colorectal est typiquement une maladie liée au grand âge, la plupart des patients étant diagnostiqués après l'âge de 70 ans. Dans cette famille, le cancer est apparu chez un homme dans la trentaine. Les chercheurs ont passé en revue des dizaines d'autres cas publiés pour voir la fréquence de ce phénomène, et ils ont découvert que, bien que le cancer colorectal puisse survenir chez les personnes atteintes du syndrome de Li-Fraumeni, il n'est généralement pas le tout premier signe qui conduit au diagnostic. Ce cas suggère que pour les jeunes patients atteints de cancer colorectal, surtout ceux ayant des antécédents familiaux de cancers divers, les médecins devraient envisager de tester le syndrome de Li-Fraumeni beaucoup plus tôt qu'ils ne le feraient autrement.

L'étude a également mis en évidence un aspect unique de la faille génétique trouvée dans cette famille. La mutation spécifique, p.R337H, est connue pour se comporter différemment selon le sexe de la personne et l'environnement, certaines études suggérant qu'elle pourrait être plus dangereuse pour les femmes que pour les hommes. Dans cette famille, la mère portait le gène et a développé un cancer, tout comme le fils, mais le schéma de la maladie variait. Les chercheurs ont noté que la tumeur cérébrale de la mère était un méningiome, un type de tumeur qui n'est pas typiquement associé au syndrome de Li-Fraumeni, suggérant que ce variant génétique spécifique pourrait causer une gamme de tumeurs plus large que ce que l'on pensait auparavant. Cette découverte ajoute une nouvelle couche de complexité à la manière dont les médecins surveillent les familles porteuses de ce syndrome, impliquant que la surveillance pourrait devoir inclure une gamme plus large d'organes que ceux traditionnellement surveillés.

En fin de compte, ce rapport sert de rappel que le cancer peut porter de nombreux masques. L'histoire du patient a commencé par un symptôme commun — un saignement rectal — mais la cause profonde était une maladie génétique héréditaire rare qui se cachait dans sa famille depuis des générations. En identifiant l'erreur génétique spécifique, les chercheurs ont pu alerter les autres membres de la famille sur le fait qu'ils portent également ce risque. Cela leur permet de subir un dépistage rigoureux et à vie pour détecter tout nouveau cancer au moment le plus précoce possible, sauvant potentiellement des vies qui seraient autrement perdues. Le cas souligne une leçon vitale pour la médecine moderne : lorsqu'une personne jeune développe un cancer grave, regarder au-delà de la tumeur immédiate, vers l'arbre généalogique et le code génétique, peut révéler la véritable nature de la menace.