तकनीकी सारांश: संभाव्यता भविष्यवाणी नहीं है: LLM-आधारित कोशिकीय विक्षोभ तर्क के लिए विरोधाभासी साक्ष्य

समस्या की परिभाषा और प्रेरणा

विक्षोभ प्रयोग (perturbation experiments), जैसे कि दवा उपचार और आनुवंशिक संपादन, कोशिकीय तंत्रों को समझने के लिए मौलिक हैं लेकिन ये महंगे और विरल (sparse) बने रहते हैं। यह सीमा अनपेक्षित स्थितियों के लिए जीन अभिव्यक्ति प्रतिक्रियाओं (gene expression responses) की भविष्यवाणी करने के लिए प्रेरित करती है। जबकि हाल के कार्यों ने विभेदक अभिव्यक्ति (differential expression - DE) भविष्यवाणी के लिए चरणवार, ज्ञान-आधारित यांत्रिक तर्क करने के लिए "वर्चुअल सेल" सिम्युलेटर के रूप में लार्ज लैंग्वेज मॉडल्स (LLMs) का उपयोग करने का प्रस्ताव दिया है, यह शोध पत्र एक महत्वपूर्ण विफलता मोड की पहचान करता है: संभाव्यता (plausibility) भविष्यवाणी नहीं है।

मौजूदा LLM-आधारित विधियाँ (जैसे, VCWorld, SUMMER) आमतौर पर विक्षोभ-जीन युग्मों (perturbation–gene pairs) का पृथक रूप से मूल्यांकन करती हैं। वे मॉडल्स को इस बात के लिए जैविक रूप से प्रशंसनीय तर्क उत्पन्न करने हेतु प्रॉम्प्ट करते हैं कि क्या एक विशिष्ट विक्षोभ के दिए जाने पर एक जीन विभेदक रूप से व्यक्त होगा। हालाँकि, लेखक प्रदर्शित करते हैं कि ये विधियाँ व्यवस्थित रूप से विक्षोभ-विशिष्ट प्रभावों को पकड़ने में विफल रहती हैं। विशिष्ट हस्तक्षेप के बारे में तर्क करने के बजाय, मॉडल अंतर्निहित जीन प्रतिक्रिया प्रवृत्तियों (gene-frequency priors) पर निर्भर करते हैं। इससे तीन अनुभवजन्य विफलता मोड उत्पन्न होते हैं:

1. व्यवस्थित अतिरंजना (Systematic Overestimation): मॉडल "हाँ" (विभेदक अभिव्यक्ति) की भविष्यवाणी करने की ओर एक मजबूत पूर्वाग्रह प्रदर्शित करते हैं, जो अक्सर अधिकांश प्रश्नों के लिए सकारात्मक परिणामों की भविष्यवाणी करते हैं, भले ही वास्तविक सकारात्मक दर कम हो (उदाहरण के लिए, जब वास्तविक दर 29.0% हो, तब 92.1% प्रश्नों के लिए "हाँ" की भविष्यवाणी करना)।
2. भ्रमित कुल मेट्रिक्स (Confounded Aggregate Metrics): उच्च समग्र प्रदर्शन (AUROC/AUPRC) अक्सर जीन प्रतिक्रियाओं की सीमांत आवृत्ति (marginal frequency) का लाभ उठाकर प्राप्त किया जाता है (कुछ जीन शायद ही कभी व्यक्त होते हैं, अन्य बार-बार होते हैं), न कि एक ही जीन के लिए विभिन्न विक्षोभों के बीच अंतर करने के लिए सीखने के माध्यम से।
3. प्रति-जीन संयोग-स्तर भेदभाव (Chance-Level Per-Gene Discrimination): जब मैक्रो-पर-जीन आधार पर मूल्यांकन किया जाता है (जिसमें मॉडल को एक निश्चित जीन के लिए विभिन्न विक्षोभों को रैंक करने की आवश्यकता होती है), तो पृथक LLM तर्क संयोग-स्तर के प्रदर्शन में गिर जाता है, जो वास्तविक विक्षोभ-विशिष्ट तर्क की कमी को दर्शाता है।

पहचाना गया मुख्य मुद्दा साक्ष्य का संगठन (organization of evidence) है। मौजूदा विधियाँ संबंधित विक्षोभों का एक ही जीन पर उनके प्रभावों में कैसे अंतर होता है, इसे उजागर किए बिना, विक्षोभों को पृथक रूप में प्रस्तुत करती हैं। विरोधाभासी संकेतों (contrastive signals) के बिना, मॉडल सामान्य जैविक संभाव्यता से विक्षोभ-विशिष्ट परिणामों को अलग नहीं कर सकते।

कार्यप्रणाली: CORE

इन सीमाओं को संबोधित करने के लिए, लेखक CORE (Contrastive Organization of Relational Evidence) का प्रस्ताव करते हैं, जो विक्षोभ भविष्यवाणी को एक तुलना कार्य के रूप में पुनर्गठित करता है।

1. ReasonKG: एक सामंजस्यपूर्ण बायोमेडिकल नॉलेज ग्राफ

CORE, ReasonKG पर आधारित है, जो एक नया निर्मित नॉलेज ग्राफ है जो पांच बायोमेडिकल संसाधनों (VCWorld, PrimeKG, HetioNet, PertKGE, और BioKG) को सामंजस्यपूर्ण बनाता है। ReasonKG 667,920 कैनोनिकल नोड्स और 27 मिलियन से अधिक निर्देशित किनारों (directed edges) को एकीकृत करता है, जिससे एक सघन, हस्तांतरणीय ग्राफ स्पेस बनता है जो दवाओं, जीनों, पथों (pathways) और रोगों को जोड़ता है। यह एकीकरण व्यक्तिगत ग्राफों (जैसे, VCWorld के अलग-थलग ड्रग-जीन युग्म) में पाई जाने वाली कनेक्टिविटी अंतराल को हल करता है, जिससे जैविक रूप से संबंधित विक्षोभों की मजबूत पुनर्प्राप्ति (retrieval) सक्षम होती है।

2. विरोधाभासी साक्ष्य निर्माण (Contrastive Evidence Construction)

एक होल्ड-आउट क्वेरी $(p, g)$ (विक्षोभ $p$, जीन $g$) के लिए, CORE निम्नलिखित चरणों को निष्पादित करता है:

• पुनर्प्राप्ति (Retrieval): यह KG-व्युत्पन्न हस्ताक्षरों (स्थापित जीनों तक लघुतम-पथ दूरी के आधार पर) का उपयोग करके $p$ से जैविक रूप से संबंधित सपोर्ट विक्षोभ $p'$ को पुनर्प्राप्त करता है।
• विरोधाभासी संगठन (Contrastive Organization): यह उसी लक्षित जीन $g$ पर इन संबंधित विक्षोभों के देखे गए DE लेबल एकत्र करता है।
• विभाजन (Partitioning): पुनर्प्राप्त साक्ष्य को विभाजित किया जाता है:
  • सकारात्मक सपोर्ट सेट ($H^+$): संबंधित विक्षोभ जिन्होंने $g$ में विभेदक अभिव्यक्ति उत्पन्न की।
  • नकारात्मक सपोर्ट सेट ($H^-$): संबंधित विक्षोभ जिन्होंने $g$ में विभेदक अभिव्यक्ति उत्पन्न नहीं की।
• स्कोरिंग (Scoring): समानता भार (similarity weights) के आधार पर साक्ष्य को वोट मास ($V^+, V^-$) में संक्षेपित किया जाता है, जो एक विरोधाभास स्कोर ($s_{contrast}$) उत्पन्न करता है जो सकारात्मक साक्ष्य के अनुपात को दर्शाता है।

3. फ्रेमवर्क इंस्टेंशिएशन (Framework Instantiations)

CORE को विरोधाभासी साक्ष्य की उपयोगिता को मान्य करने के लिए दो पूरक सेटिंग्स में स्थापित किया गया है:

• CORE-Voting (गैर-LLM): एक नियतात्मक एग्रीगेटर जो एक ही-जीन कंट्रास्ट स्कोर और एक जीन-एंकर स्मूदनिंग स्कोर (समान प्रतिक्रिया प्रोफाइल वाले जीनों से साक्ष्य उधार लेना) का भारित संयोजन (weighted combination) की गणना करता है। यह परीक्षण करता है कि क्या विरोधाभासी संकेत स्वयं LLM तर्क से स्वतंत्र विक्षोभ-विशिष्ट जानकारी रखता है।
• CORE-Reasoning (LLM-आधारित): यह संरचित साक्ष्य पैकेट (कंट्रास्ट स्कोर, पॉजिटिव/नेगेटिव सपोर्ट सेट, KG पाथ, और जीन-एंकर स्कोर सहित) को एक LLM के लिए प्रॉम्प्ट में पुनर्गठित करता है। LLM को अनियंत्रित संभाव्यता उत्पन्न करने के बजाय, साक्ष्य की गुणवत्ता का न्याय करने (जैसे, विशिष्ट यांत्रिक पथों को जेनेरिक कनेक्टिविटी से अलग करना) और अंतिम भविष्यवाणी को कैलिब्रेट करने का कार्य सौंपा जाता है।

मुख्य परिणाम

लेखक CORE का मूल्यांकन दो बेंचमार्क परिवारों पर करते हैं: Tahoe100M (C32 मेलानोमा कोशिकाओं में ड्रग विक्षोभ) और PerturbQA (K562, HepG2, Jurkat, और RPE1 कोशिकाओं में CRISPRi जीन विक्षोभ)।

1. कैलिब्रेशन और पूर्वाग्रह सुधार (Calibration and Bias Correction)

• "हाँ" पूर्वाग्रह में कमी: मानक VCWorld-शैली के प्रॉम्प्ट अक्सर अधिकांश प्रश्नों के लिए "हाँ" की भविष्यवाणी करते हैं। CORE-Reasoning इस पूर्वाग्रह को काफी कम कर देता है, जिससे अनुमानित सकारात्मक दर अनुभवजन्य व्यापकता (empirical prevalence) के करीब पहुँच जाती है (जैसे, C32 पर Mistral-7B की "हाँ" दर को 92.1% से घटाकर 26.1% करना)।
• बेहतर कैलिब्रेशन: CORE-Reasoning विभिन्न LLM बैकबोन (Mistral, Llama, DeepSeek, Qwen3.5, GPT-5.4) में समग्र AUROC, सटीकता (accuracy), और F1 स्कोर में सुधार करता है। उदाहरण के लिए, C32 पर, Qwen3.5-9B के साथ CORE-Reasoning समग्र AUROC में 26.0%, सटीकता में 19.8%, और F1 में 28.6% का सुधार करता है।

2. विक्षोभ-विशिष्ट भेदभाव (Perturbation-Specific Discrimination)

• प्रति-जीन प्रदर्शन: सबसे महत्वपूर्ण लाभ मैक्रो-पर-जीन मेट्रिक्स में है, जो एक निश्चित जीन के लिए विक्षोभों के बीच अंतर करने की क्षमता को मापते हैं।
  • CORE-Voting: बिना LLM के, CORE-Voting C32 पर मैक्रो-पर-जीन AUROC को 0.500 (संयोग) से बढ़ाकर 0.574 (फिक्स्ड बजट) और 0.627 (फुल सपोर्ट) करता है, और PerturbQA K562 पर 0.711 तक पहुँचाता है।
  • CORE-Reasoning: विरोधाभासी साक्ष्य का लाभ उठाने वाले LLMs भी पर्याप्त प्रति-जीन सुधार दिखाते हैं, जो पुष्टि करता है कि साक्ष्य संरचना बेहतर भेदभाव को सक्षम बनाती है।

3. बेसलाइन के साथ तुलना

• जीन-प्रायर वोटिंग के विरुद्ध: जबकि सरल जीन-फ्रीक्वेंसी बेसलाइन समग्र मेट्रिक्स पर अच्छा प्रदर्शन करती हैं, वे प्रति-जीन भेदभाव (AUROC = 0.500) में पूरी तरह विफल रहती हैं। CORE प्रति-जीन मेट्रिक्स पर इन बेसलाइन को पछाड़ता है जबकि प्रतिस्पर्धी समग्र प्रदर्शन बनाए रखता है।
• स्टेट-ऑफ-द-आर्ट के विरुद्ध: CORE-Reasoning अधिकांश मेट्रिक्स पर हाल के स्टेट-ऑफ-द-आर्ट सिंगल-सेल विक्षोभ मॉडल्स (जैसे, STATE, PerturbDiff) और पूर्व LLM-आधारित विधियों (VCWorld, SUMMER) से बेहतर प्रदर्शन करता है, विशेष रूप से चुनौतीपूर्ण आउट-ऑफ-डिस्ट्रीब्यूशन सेटिंग में जहाँ टेस्ट विक्षोभ प्रशिक्षण से बाहर रखे गए हैं।

महत्व और दावे

यह शोध पत्र दावा करता है कि विश्वसनीय LLM-आधारित विक्षोभ तर्क के लिए विरोधाभासी साक्ष्य संगठन (contrastive evidence organization) आवश्यक है। केंद्रीय निष्कर्ष यह है कि केवल जैविक संभाव्यता भविष्यवाणी के लिए पर्याप्त नहीं है; मॉडल्स को विक्षोभ-विशिष्ट प्रभावों को सीखने के लिए अनुभवजन्य कंट्रास्ट (empirical contrast) की आवश्यकता होती है—विशेष रूप से ऐसा साक्ष्य जो दिखाता है कि कैसे समान विक्षोभ एक ही जीन के लिए अलग-अलग परिणाम देते हैं।

साक्ष्य को एक ही लक्षित जीन के लिए सकारात्मक और नकारात्मक सपोर्ट सेट में व्यवस्थित करके, CORE प्रतिमान को "एक प्रशंसनीय कहानी बनाने" से बदलकर "ग्राउंडेड तुलना" में स्थानांतरित करता है। यह दृष्टिकोण:

1. संभाव्यता को भविष्यवाणी से अलग करता है: यह मॉडल्स को किसी भी जैविक रूप से जुड़े पथ को विभेदक अभिव्यक्ति के लिए पर्याप्त साक्ष्य मानने से रोकता है।
2. कैलिब्रेशन में सुधार करता है: यह पृथक LLM प्रॉम्प्टिंग में सामान्य रूप से देखी जाने वाली सकारात्मक परिणामों की व्यवस्थित अतिरंजना को ठीक करता है।
3. स्थानांतरण (Transfer) को सक्षम करता है: फ्रेमवर्क विभिन्न सेल लाइनों और विक्षोभ प्रकारों (दवाओं और आनुवंशिक संपादन) में प्रदर्शन में सुधार करता है, जो बताता है कि विरोधाभासी संगठन की उपयोगिता विशिष्ट डेटासेट से परे है।

लेखक निष्कर्ष निकालते हैं कि विश्वसनीय "वर्चुअल सेल" तर्क के लिए जैविक ज्ञान के कवरेज के साथ-साथ साक्ष्य की संरचना भी उतनी ही महत्वपूर्ण है, जो यह रेखांकित करता है कि वर्तमान LLM-आधारित दृष्टिकोणों में बाधा मॉडल क्षमता या ज्ञान पुनर्प्राप्ति नहीं है, बल्कि विशिष्ट तर्क के लिए आवश्यक विरोधाभासी संकेतों (contrastive signals) की कमी है।