Résumé technique : La plausibilité n'est pas la prédiction : Preuves contrastives pour le raisonnement sur les perturbations cellulaires basé sur les LLM

Définition du problème et motivation

Les expériences de perturbation, telles que les traitements médicamenteux et l'édition génétique, sont fondamentales pour comprendre les mécanismes cellulaires mais restent coûteuses et rares. Cette limitation motive la prédiction des réponses d'expression génique pour des conditions non observées. Bien que des travaux récents aient proposé d'utiliser les grands modèles de langage (LLM) comme simulateurs de « cellules virtuelles » pour effectuer un raisonnement mécaniste par étapes, fondé sur des connaissances, pour la prédiction de l'expression différentielle (DE), cet article identifie un mode de défaillance critique : la plausibilité n'est pas la prédiction.

Les méthodes existantes basées sur les LLM (par exemple, VCWorld, SUMMER) évaluent généralement les paires perturbation-gène de manière isolée. Elles incitent les modèles à générer des rationalisations biologiquement plausibles sur la question de savoir si un gène est exprimé de manière différentielle compte tenu d'une perturbation. Cependant, les auteurs démontrent que ces méthodes échouent systématiquement à capturer les effets spécifiques à la perturbation. Au lieu de raisonner sur l'intervention spécifique, les modèles s'appuient sur les tendances intrinsèques de réponse des gènes (priors de fréquence de gènes). Cela conduit à trois modes de défaillance empiriques :

1. Surestimation systématique : Les modèles présentent un fort biais vers la prédiction de « oui » (expression différentielle), prédisant souvent des résultats positifs pour la majorité des requêtes même lorsque le taux de positivité empirique est faible (par exemple, en prédisant « oui » pour 92,1 % des requêtes alors que le taux réel est de 29,0 %).
2. Métriques agrégées confondues : Des performances agrégées élevées (AUROC/AUPRC) sont souvent obtenues en exploitant la fréquence marginale des réponses géniques (certains gènes sont rarement exprimés, d'autres fréquemment) plutôt qu'en apprenant à distinguer les différentes perturbations pour un même gène.
3. Discrimination par gène au niveau du hasard : Lorsqu qu'elles sont évaluées sur une base macro-par-gène (nécessitant que le modèle classe différentes perturbations pour un gène fixe), les raisonnements isolés des LLM s'effondrent au niveau de la performance due au hasard, indiquant un manque de véritable raisonnement spécifique à la perturbation.

Le problème central identifié est l'organisation de la preuve. Les méthodes existantes présentent les requêtes de manière isolée sans exposer comment des perturbations apparentées diffèrent dans leurs effets sur le même gène cible. Sans signaux contrastifs, les modèles ne peuvent pas distinguer les résultats spécifiques à une perturbation de la plausibilité biologique générale.

Méthodologie : CORE

Pour remédier à ces limitations, les auteurs proposent CORE (Contrastive Organization of Relational Evidence), un cadre qui reformule la prédiction de perturbation comme une tâche de comparaison.

1. ReasonKG : Un graphe de connaissances biomédicales harmonisé

CORE repose sur ReasonKG, un graphe de connaissances nouvellement construit qui harmonise cinq ressources biomédicales (VCWorld, PrimeKG, HetioNet, PertKGE et BioKG). ReasonKG intègre 667 920 nœuds canoniques et plus de 27 millions d'arêtes dirigées, créant un espace de graphe dense et transférable qui connecte les médicaments, les gènes, les voies et les maladies. Cette intégration résout les lacunes de connectivité trouvées dans les graphes individuels (par exemple, les paires médicament-gène isolées de VCWorld), permettant une récupération robuste des perturbations biologiquement liées.

2. Construction de l'évidence contrastive

Pour une requête $(p, g)$ donnée (perturbation $p$, gène $g$), CORE effectue les étapes suivantes :

• Récupération (Retrieval) : Il récupère les perturbations de support $p'$ qui sont biologiquement liées à $p$ en utilisant des signatures dérivées du KG (basées sur les distances de chemin le plus court vers les gènes ancrés).
• Organisation contrastive : Il collecte les étiquettes de DE observées pour ces perturbations apparentées sur le même gène cible $g$.
• Partitionnement : L'évidence récupérée est partitionnée en :
  • Ensemble de support positif ($H^+$) : Perturbations apparentées qui ont provoqué une expression différentielle dans $g$.
  • Ensemble de support négatif ($H^-$) : Perturbations apparentées qui n'ont pas provoqué d'expression différentielle dans $g$.
• Scoring : L'évidence est résumée en masses de vote ($V^+, V^-$) basées sur des poids de similitude, générant un score de contraste ($s_{contrast}$) qui reflète la proportion d'évidences positives.

3. Instantiations du cadre

CORE est instancié dans deux configurations complémentaires pour valider l'utilité de l'évidence contrastive :

• CORE-Voting (Non-LLM) : Un agrégateur déterministe qui calcule une combinaison pondérée du score de contraste du même gène et d'un score lissé par ancrage de gène (empruntant des preuves aux gènes ayant des profils de réponse similaires). Cela teste si le signal contrastif contient des informations spécifiques à la perturbation indépendamment du raisonnement des LLM.
• CORE-Reasoning (Basé sur les LLM) : Ceci reformule le paquet d'évidences structurées (incluant les scores de contraste, les ensembles de support positif/négatif, les chemins du KG et les scores d'ancrage de gène) en un prompt pour un LLM. Le LLM est chargé d'arbitrer la qualité de l'évidence (par exemple, distinguer les chemins mécanistiques spécifiques de la connectivité générique) et de calibrer la prédiction finale, plutôt que de générer une plausibilité non contrainte.

Résultats clés

Les auteurs évaluent CORE sur deux familles de benchmarks : Tahoe100M (perturbations médicamenteuses dans les cellules de mélanome C32) et PerturbQA (perturbations CRISPRi de gènes dans K562, HepG2, Jurkat et RPE1).

1. Calibration et correction du biais

• Réduction du biais du « Oui » : Les prompts de type VCWorld standard prédisent souvent « oui » pour plus de 80 % des requêtes. CORE-Reasoning réduit considérablement ce biais, rapprochant le taux de positivité prédit de la prévalence empirique (par exemple, en réduisant le taux de « oui » de Mistral-7B de 92,1 % à 26,1 % sur C32).
• Amélioration de la calibration : CORE-Reasoning améliore l'AUROC agrégée, la précision et les scores F1 à travers divers backbones de LLM (Mistral, Llama, DeepSeek, Qwen3.5, GPT-5.4). Par exemple, sur C32, CORE-Reasoning avec Qwen3.5-9B améliore l'AUROC agrégée de 26,0 %, la précision de 19,8 % et le F1 de 28,6 % par rapport au prompting standard.

2. Discrimination spécifique à la perturbation

• Performance par gène : Le gain le plus significatif se trouve dans les métriques macro-par-gène, qui mesurent la capacité à distinguer les perturbations pour un gène fixe.
  • CORE-Voting : Sans LLM, CORE-Voting améliore l'AUROC macro-par-gène de 0,500 (hasard) à 0,574 (budget fixe) et 0,627 (support complet) sur C32, et à 0,711 sur PerturbQA K562.
  • CORE-Reasoning : Les LLM exploitant l'évidence contrastive montrent également des améliorations substantielles des performances par gène, confirmant que la structure de l'évidence permet une meilleure discrimination que le raisonnement isolé.

3. Comparaison avec les bases de référence

• Contre le vote par priorité de gène (Gene-Prior Voting) : Bien que les simples bases de référence de fréquence de gènes performent bien sur les métriques agrégées, elles échouent totalement sur la discrimination par gène (AUROC = 0,500). CORE surpasse ces bases de référence sur les métriques par gène tout en maintenant des performances agrégées compétitives.
• Contre l'état de l'art : CORE-Reasoning surpasse les modèles récents de perturbation en cellule unique (par exemple, STATE, PerturbDiff) et les méthodes précédentes basées sur les LLM (VCWorld, SUMMER) sur la plupart des métriques, particulièrement dans le contexte difficile hors distribution (out-of-distribution) où les perturbations de test sont exclues de l'entraînement.

Signification et affirmations

L'article affirme que l'organisation de l'évidence contrastive est essentielle pour un raisonnement sur les perturbations fiable basé sur les LLM. La conclusion centrale est que la plausibilité biologique seule est insuffisante pour la prédiction ; les modèles nécessitent un contraste empirique — spécifiquement, des preuves montrant comment des perturbations similaires produisent des résultats différents pour le même gène — pour apprendre les effets spécifiques aux perturbations.

En organisant l'évidence en ensembles de support positif et négatif pour le même gène cible, CORE déplace le paradigme de « la génération d'une histoire plausible » vers une « comparaison ancrée ». Cette approche :

1. Découple la plausibilité de la prédiction : Elle empêerche les modèles de traiter tout chemin biologiquement connecté comme une preuve suffisante d'expression différentielle.
2. Améliore la calibration : Elle corrige la surestimation systématique des résultats positifs commune au prompting isolé des LLM.
3. Permet le transfert : Le cadre améliore les performances à travers différentes lignées cellulaires et types de perturbations (médicaments et éditions génétiques), suggérant que l'utilité de l'organisation contrastive s'étend au-delà de jeux de données spécifiques.

Les auteurs concluent qu'un raisonnement fiable de « cellule virtuelle » dépend autant de la structure de l'évidence que de la couverture des connaissances biologiques, soulignant que le goulot d'étranglement des approches actuelles basées sur les LLM n'est pas la capacité du modèle ou la récupération des connaissances, mais l'absence de signaux contrastifs requis pour un raisonnement spécifique.